国产之光！齐鲁新一代ALK抑制剂伊鲁阿克获NMPA批准上市

6月28日，齐鲁制药1类创新药伊鲁阿克片获得国家药品监督管理局（NMPA）上市批准，用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。  

关于伊鲁阿克

伊鲁阿克（WX-0593）是由齐鲁制药自主研发的新型ALK/ROS1抑制剂，可抑制不同融合类型的野生型以及ALK抑制剂耐药突变的ALK激酶活性，同时可有效抑制不同融合类型ROS1激酶的活性。公司曾对5个结构系列进行了多轮结构优化，根据构效关系筛选出抗肿瘤活性更强、不良反应发生率更低的新型螺环结构化合物。临床前研究数据显示，伊鲁阿克对不同融合类型及耐药突变的ALK和ROS1阳性的肿瘤细胞均具有显著的增殖抑制作用，在动物实验中也显示出优秀的抗肿瘤作用。  

I期临床共入组54例ALK/ROS1+ NSCLC患者，扩展阶段共入组99例ALK/ROS1+ NSCLC患者，共计153例患者接受了伊鲁阿克片治疗。结果显示：增阶段和扩展阶段的整体ORR分别为59.3% (32/54)和56.6% (56/99)。其中，未接受过ALK抑制剂治疗的ALK+NSCLC患者中，两阶段的ORR分别为81.0% (17/21) 和76.3% (29/38)；既往接受过克唑替尼治疗的ALK+NSCLC患者中，两阶段的ORR分别为38.1% (8/21) 和45.7% (21/46)。在ROS1+NSCLC患者中，递增和扩展阶段的ORR分别为30.0% (3/10)和44.4% (4/9)。  

2023年2月，根据在BMC Medicine发布的数据，伊鲁阿克治疗克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者的Ⅱ期INTELLECT研究中，显示伊鲁阿克客观缓解率（ORR）为69.9%，疾病控制率为96.6%，中位无进展生存期（mPFS）为19.8个月。总生存期(OS)正在进一步观察中，初步数据显示，1年OS率为85.2%，2年OS率为57.9%。在基线脑转移患者中，使用伊鲁阿克治疗的颅内缓解率为64%。  

在安全性上，有93.2%的患者出现治疗相关任何级别不良反应，其中，3度及以上不良反应发生率为30.8%，分别有14.4%和11.0%的患者因治疗相关不良反应而导致治疗中断及剂量降低。最常见的导致剂量降低的原因为AST升高(2.7%)和皮疹(2.1%)。2.7%的患者因治疗相关不良反应导致永久性终止治疗。  

关于ALK-TKI

间变性淋巴瘤激酶（ALK）作为晚期NSCLC的重要治疗靶点之一，因其靶向药物有良好的治疗效果，因而该靶点被冠以“钻石突变”的称号。  

克唑替尼是第一代ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI），是ALK阳性NSCLC的经典治疗方案，有效改善了患者的生存获益。然而，多数患者在克唑替尼治疗9～12个月后会出现耐药，且克唑替尼对合并脑转移者的疗效并不尽如人意。  

目前临床治疗手段为二代ALK-TKI。二代ALK-TKI克服了肿瘤对一代ALK-TKI的耐药性，对经克唑替尼治疗后发生疾病进展的患者显示出疗效。然而二代ALK-TKI仍存在治疗后耐药、不良反应发生率高等缺点，因此ALK阳性NSCLC患者的治疗仍然存在较大的未被满足的临床需求。  

目前，包括二代ALK-TKI塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼及三代ALK-TKI类药物洛拉替尼均已经获得批准在临床应用。

将处于II期以上阶段的重点药物汇总如下：  

关于ALK阳性NSCLC

据国家癌症中心统计，2015年我国新发肺癌患者例数达73.3万，死亡例数60.0万，居所有恶性肿瘤之首。其中，80%以上的患者为非小细胞型肺癌（NSCLC）。约75%的患者在发现时已处于中晚期，5年生存率较低。  

虽然ALK突变在NSCLC中发病率低，但由于我国人口基数大，ALK+NSCLC每年新发病例数也接近35000例。

其中，年轻、不吸烟的肺腺癌患者占比较多。基于我国人群的研究发现，在年龄小于51岁的年轻患者中，ALK融合阳性的发生率高达18.5%；也有研究发现，在年龄小于40岁的年轻患者中，ALK融合阳性的发生率近20%。  

ALK阳性NSCLC靶向治疗的获得性耐药是指携带ALK融合基因的肿瘤细胞在接受ALK-TKI治疗后，出现对药物的抵抗，导致疾病复发或进展，其大致可分为ALK依赖性和ALK非依赖性耐药机制。  

ALK依赖性耐药（on-target 靶内耐药）即ALK基因本身发生继发突变或扩增，降低了ALK靶向药物的结合能力或活性，例如G1202R、L1196M、G1269A等突变是常见的ALK靶内耐药突变。最早发现的ALK耐药突变是ALK守门突变，如L1196M，可导致一代ALK-TKI克唑替尼耐药。另一类突变被称为ALK溶剂前沿突变，如G1202R，对一代和二代TKI产生耐药性，占二代ALK-TKI靶内耐药的50%左右。  

ALK非依赖性耐药（off-target 脱靶耐药）即肿瘤细胞通过激活其他信号通路或转化为其他表型，例如MET扩增、EGFR突变、BRAF突变等都是ALK非依赖性耐药机制。  

随着ALK抑制剂不断取得突破，ALK阳性晚期NSCLC也正在逐步“慢病化”。在肺癌领域，ALK融合是仅次于EGFR突变的第二大通路，与EGFR通路一样，目前亦形成三代同堂局面。一代药物克唑替尼率先获得批准，在经过10-12个月的疾病控制后，疾病往往发生进展；新一代ALK-TKI类药物包括塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼及洛拉替尼等，均已经获得批准在克唑替尼耐药后的患者中的应用。

现将部分数据比对如下：ALK抑制剂竞争格局及临床数据  

参考资料

1、NMPA、公司官网

2、Shi Y, Chen J, Zhang H, et al. Efficacy and safety of iruplinalkib (WX-0593) in ALK-positive crizotinib-resistant advanced non-small cell lung cancer patients: a single-arm, multicenter phase II study (INTELLECT)[J]. BMC medicine, 2023, 21(1): 72.

3、东吴证券

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