神经综述：肥厚性硬脑膜炎的临床诊疗思路与研究进展

肥厚性硬脑膜炎（HCP）是一种以硬脑膜增厚、炎性纤维化为特征的罕见神经系统疾病，主要病理表现为慢性、进行性弥漫性或是局限性炎症，可导致硬脑膜增厚和纤维化，进而引起一系列神经系统症状。自1893年Gowers提供了第一个关于硬脑膜炎的详细描述以来，HCP的诊断一直都是个挑战。HCP以头痛和多组颅神经麻痹为主要临床症状，其临床表现取决于硬脑膜炎症反应的位置以及硬脑膜增厚对邻近血管和神经结构的压迫程度。早期的精确病因诊断能指导治疗以及提示预后，故病因诊断至关重要。本文拟对HCP的病因、临床表现及诊疗思路做一综述，供临床医生参考。

01、解剖  

脑膜由三层保护组织组成，包裹着大脑。硬脑膜是最外层和最厚的脑膜，由与颅骨内板密切相关的致密结缔组织形成。硬脑膜由两层强力纤维膜构成，即外脑膜层和内脑膜层。除静脉窦外，这两层相互融合。外脑膜层与颅骨相连，很容易从颅骨穹顶剥离，但不易从颅底剥离。内层是真正的硬脑膜，在某些地方，脑膜层自身折叠形成硬膜折叠，也就是大脑镰、小脑幕、小脑镰和鞍膈。由于硬脑膜包裹着脑神经的近端、海绵窦和视神经鞘，HCP可损伤这些结构，出现相应的神经功能缺损。

根据硬脑膜增厚的位置不同，可能会出现两种类型的HCP：一种累及鞍旁和海绵窦区域，累及颈内动脉的海绵窦段和床突上段和视神经；另一部分累及镰、幕和斜坡硬脑膜的后三分之一。由于硬脑膜炎症反应的位置以及增厚对邻近血管和神经结构的压迫程度不同，导致的神经症状等也不尽相同。

02、病因学

HCP病因多样，可能的病因包括感染、外伤和药物刺激、恶性肿瘤的浸润以及转移、自身免疫性疾病的慢性炎症以及鞘内用药、血液透析等。

2.1感染性HCP

结核、梅毒、真菌、细菌如乳突炎、中耳炎及鼻窦炎并发症等可以继发硬脑膜炎，引起炎症细胞浸润和硬脑膜增厚，进而压迫周围血管和神经，出现症状。

2.2 肿瘤性HCP

8%-9%的晚期全身性癌症患者尸检时可发现硬脑膜转移，其中一半硬脑膜是颅内受累的唯一部位，也常合并软脑膜受累。硬脑膜转移可能来自颅骨转移的直接扩展（肺、前列腺、乳腺癌和尤文肉瘤）或血液转移。一些扩张性颅骨转移瘤会对硬脑膜外血管造成机械性压迫，出现硬膜下血肿。

2.3 自身免疫性HCP

2.3.1 肉芽肿性多血管炎（GPA）

GPA是一种坏死性血管炎，合并血管壁炎症和血管周围和血管外肉芽肿，典型临床特征为累及上呼吸道、肺脏和肾脏的“三联征”。整个病程神经系统受累率为33%，CNS可以出现脑膜疾病（包括HCP）、CNS血管炎、颅神经病变、脊髓病和垂体受累。

2.3.2 神经结节病（NS）

据报道，12%-40%的NS患者可出现脑膜受累（包括HCP），神经结节病引起的脑膜炎可以是急性、亚急性或慢性的，可能会引起头痛、发热、脑膜刺激征和认知功能改变。

2.3.3 免疫球蛋白G4相关疾病（IgG4-RD）

IgG4-RD是一种免疫介导的慢性多器官纤维炎性疾病，包括多种神经系统表现，可累及眼眶、垂体、外周神经、脑膜、CNS和血管等。IgG4-RD是一种全身性疾病，但IgG4相关性肥厚性硬脑膜炎（IgG4-RHP）很少与全身性疾病相关，在超过一半的病例中是单独出现的。

2.3.4 其他炎症性疾病

其他炎症性疾病如类风湿性关节炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮、巨细胞动脉炎等疾病也可引起HCP。

2.4 特发性HCP

HCP的病因很多，但不是所有HCP患者都能找到明确的病因。多数患者进行影像学、血生化检查、CSF检查等后，仍无法确定病因，这部分HCP患者称为特发性HCP。这种疾病仅限于硬脑膜，最典型的症状是头痛、视觉症状（由于视神经和动眼神经损伤）和共济失调。

03、临床表现

3.1 头痛

无论病因如何，头痛和多对颅神经功能障碍是HCP最常见的临床表现。头痛是由硬脑膜炎症和颅内压增高引起，呈局限性或弥漫性。特发性HCP最常见的头痛模式是慢性每日头痛和慢性偏头痛。

3.2 颅神经麻痹

由于硬脑膜包裹着颅神经的近端部分、海绵窦和视神经鞘，硬脑膜炎可以损害这些结构。12对颅神经均可受累，多对颅神经受累较单一神经受累更为常见。视神经受损可出现视力障碍和视野缺损；脑膜增厚、颅内压升高和视网膜中央静脉阻塞都被认为是视力恶化的可能机制，广泛的硬脑膜纤维化也可以继发静脉窦血栓。动眼神经、滑车和外展神经的受累会导致复视和眼肌麻痹。其中特发性HCP视神经和听神经受影响最大。

3.3 神经根痛和脊髓压迫症状

硬膜肥厚也可累及硬脊膜，导致肥厚性硬脊膜炎（HSP）。临床表现主要为脊髓压迫症状和神经根刺激症状，颈椎和上胸椎区域最常受累，HSP是导致脊髓受压的极为罕见的原因。HSP可以累及整个脊柱，脊柱的多个水平通常会受到影响，表现为感觉障碍、运动障碍、括约肌功能障碍、背部或颈部疼痛。

3.4 其他神经系统症状

若小脑幕增生肥厚压迫小脑和桥小脑角，可出现小脑性共济失调。部分患者累及脑实质而表现为癫痫发作、运动感觉障碍、认知障碍及其他脑高级功能障碍和局部脑水肿。

3.5 系统性疾病症状

HCP如同时合并其他系统性损伤，则因累及范围和程度不同而表现各异，神经系统外或全身表现有助于确定病因。例如患者出现上呼吸道、肺脏和肾脏的症状提示GPA；疲乏、发热、咳嗽、呼吸困难，有皮肤受累和双侧肺门纵膈淋巴结肿大和（或）典型的双侧肺内弥漫性侵犯提示诊断NS；出现体重减轻并发现其他部位肿块可考虑肿瘤的脑转移；累及唾液腺、淋巴结、胰腺和腹膜后提示IgG4-RD；下丘脑受累提示IgG4-RD、NS或组织细胞增多症。

04、辅助检查

4.1 影像学

4.1.1 MRI检查

MRI及其增强扫描是诊断HCP的首选成像方式。炎症过程和血管通透性增加导致了脑膜强化。HCP的典型MRI表现为硬脑膜增厚，增厚的硬脑膜在T1WI呈等或略低信号，在T2WI呈较明显低信号，增强后在T1WI呈现明显强化。多种非炎性条件也可能导致类似的硬脑膜增厚、增强的表现，包括脑膜瘤、低颅压、术后改变和慢性硬脑膜下血肿。硬膜强化的位置和模式可能有助于区分HCP的潜在病因：（1）定位：幕上、幕下、弥散和椎管；（2）形态：线状和结节状；（3）信号强度：高、等或低。

特发性HCP通常表现为弥漫性、规律性强化，最常累及后颅窝。病变及强化部位为小脑幕>脑镰>额、颞、顶板硬脑膜>枕骨硬脑膜。在T1WI上，冠状位扫描以脑镰后侧及小脑幕最为明显，表现为“奔驰”征或“轨道”征（硬脑膜外周边缘强化，无中央强化）。这是由于最活跃的炎症区域总是出现在病变的外围，低信号中心为致密纤维化，外周强化为炎症反应活跃。

一般而言，线性硬脑膜增强提示轻度炎症伴大量细胞浸润。结节状强化表现为硬膜不均匀肥大，可能与硬膜反复感染的程度有关，常提示预后不良。后颅窝是结核性HCP最常累及的区域。特发性、抗中性粒细胞胞浆抗体（c-ANCA）相关性血管炎和病毒性HCP表现出“弥漫性”增强模式，而结核性表现为结节性硬化模式。大多数神经结节病病例表现为局灶性结节增强，软脑膜也可受累。肉芽肿病和GPA患者表现为局灶性肥厚性脑膜炎。额叶、顶叶和枕叶是cANCA相关性血管炎受累最严重的区域。

4.1.2 CT

CT平扫的诊断价值不如MRI，但对一些病因有排除作用。胸部CT对GPA诊断有重要意义，典型表现为双肺多发的大小不等的结节状阴影，常见影像学改变还包括肺实变和磨玻璃影，磨玻璃影形态不一。

4.1.3 PET

PET可用于评估脑膜内活动性炎症的程度、识别颅外硬膜和外周器官的受累情况，还有助于监测治疗后的疾病活动。

4.2 血清学检查

血清学检查常无特异性，可出现白细胞升高，血沉增快，C反应蛋白升高，也可出现类风湿因子、抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗SSA/抗SSB抗体阳性。c-ANCA对GPA有很高的诊断价值，还可以评估疾病治疗效果和复发情况，GPA中大约90%以全身形式和50%以局部形式存在cANCA。c-ANCA阳性的HCP往往神经系统损害严重、疾病活动性高、较易发展为全身系统性血管炎。血清IgG4浓度是IgG4-RD的一种筛选生物标志物，与受影响器官的数量相关。轻度升高的IgG4水平不足以诊断IgG4-RD，显著升高的血清IgG4（IgG4水平升高2倍）对该疾病具有90%的特异性。但目前血清IgG4水平升高不再被认为是诊断IgG4-RD的必要条件，约30%经组织病理学确诊患者的血清IgG4浓度正常。HIV血清学、性病研究实验室实验（VDRL）、半乳甘露聚糖检测等检查可以确定病因，进而病原学治疗。

4.3 CSF检查

CSF检查的主要价值是排除CNS感染和恶性肿瘤。CSF分析显示，几乎所有的特发性HCP和大多数神经结节病的蛋白升高。CSF白细胞增多以淋巴细胞为主，是神经结节病和特发性HCP的典型表现。CSF中血管紧张素转换酶（ACE）水平升高可以提示NS。IgG4-RHP的CSF检查通常显示葡萄糖浓度正常，蛋白质水平正常至轻度升高和不同程度的淋巴细胞增多症。CSF IgG4对诊断IgG4-RHP十分重要，IgG4-RHP患者的IgG4、IgG4指数和IgG4Loc值更高。

4.4 病理学检查

硬膜活检是HCP确诊的依据。IgG4-RHP的特征性的病理表现为明显的纤维组织增生呈同心排列，出现局灶性玻璃样变和炎性细胞浸润（主要是淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞和成纤维细胞）。免疫组化显示，IgG和IgG4阳性浆细胞数量增加，每个高倍视野中IgG4阳性浆细胞数均在10个以上，IgG4/IgG均在40%以上。

05、诊断

目前HCP缺乏统一的诊断标准。目前临床采用的诊断方法包括临床特征和辅助检查。（1）临床特征：头痛、多对颅神经麻痹等神经症状和全身症状。（2）实验室检查：血清学检查包括自身免疫性疾病的标志物（特别是抗核抗体、类风湿因子、c-ANCA和IgG4水平）、血清学HIV、VDRL、半乳甘露聚糖（在有真菌感染风险的患者中）和垂体激素。CSF检查包括细胞学检查、ACE、IgG4水平等。若通过CSF检查仍无法诊断或确定病因，可以考虑做组织学活检。诊断流程详见图1。（3）病理学检查：一个由IgG4-RD专家组成的国际多学科小组描述了lgG4-RD包括IgG4-RHP的病理诊断共识策略。IgG4-RD的诊断应满足以下3个组织学特征中的2个：（1）致密的淋巴浆细胞浸润；（2）具有纹状特征的纤维化；（3）闭塞性静脉炎。当仅满足这些标准中的一项时，需要额外的信息支持诊断，例如血清IgG4浓度升高、组织内IgG4与IgG的比率升高或多器官受累以及不同器官中IgG4-RD的典型临床表现等。

06、治疗

皮质类固醇是HCP的一线治疗方法。治疗分为两个阶段：诱导期和维持期。据报道，HCP复发率为16%。复发的患者可以通过使用皮质类固醇和免疫抑制剂治疗来控制症状，但需要注意的是，必须严格排除感染。

6.1 GPA

诱导期采用皮质类固醇（甲泼尼龙1000mg/d脉冲治疗3-5d，然后改为泼尼松1mg/kg）与环磷酰胺（初始剂量为每4周500-750mg/m2，剂量根据淋巴细胞最低点调整，持续10-14d）作为一线诱导治疗。对复发患者或育龄妇女的严重活动期诱导治疗中，利妥昔单抗更有效，甚至在难治性GPA环磷酰胺诱导治疗失败的情况下，也可以用利妥昔单抗来诱导疾病缓解。缓解后可以通过甲氨蝶呤、硫唑嘌呤来维持，目前利妥昔单抗已成为最佳维持治疗药物，可以有效降低复发率。

6.2 NS

以1mg/（kg·d）的泼尼松等效剂量开始，如果患者没有反应或疾病进展迅速，应考虑以1000mg/d的剂量进行甲泼尼龙冲击治疗3-5d。疾病控制后，在4-8周内逐渐减量。NS通常需要至少6-12个月的皮质激素治疗。对于不能耐受皮质类固醇不良反应并在减量期间复发的患者，需要免疫抑制剂作为二线治疗。甲氨蝶呤最常用，剂量需根据实际情况调整。英夫利昔单抗对糖皮质激素和免疫抑制剂难治性NS有效，尤其是侵袭性软脑膜病和难治性硬脑膜病。

6.3 IgG4-RD

目前，IgG4-RHP的治疗还没有达成共识。对IgG4-RHP导致的严重神经功能障碍的患者，采用脉冲甲泼尼龙开始治疗是相对合理的。后期的维持期需要根据患者的病情、共病和药物反应性个体化治疗。日本的一项共识指南推荐使用泼尼松龙0.6mg/（kg·d）治疗2-4周，随后3-6个月逐渐减量至维持剂量为2.5-5.0mg/d，持续3年。利妥昔单抗联合泼尼松用于患有严重神经系统疾病和多器官IgG4-RD的患者的初始治疗，3个月后应复查影像学。对于糖皮质激素难治或无法充分减少剂量以避免长期使用的不良反应的患者，利妥昔单抗是一种很有前途的治疗方法。

6.4 特发性HP

皮质类固醇[泼尼松，初始剂量为1mg/（kg·d）]是特发性HP的一线治疗方法。如果患者在使用皮质类固醇期间没有改善或复发，可加用免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤等，也可以采用利妥昔单抗。

07、小结

HCP是一种罕见疾病，以硬脑膜局灶性或弥漫性增厚为特征，目前国内外文献报道均为小样本量研究，绝大多数为病例报告。HCP的病因诊断是一种挑战。本病病因多样，可以继发于免疫性、感染性、肿瘤性等多种疾病。临床表现不一，取决于炎性病变的位置和邻近神经系统结构的压迫，最常见的是头痛和多组颅神经功能丧失。所以，HCP的诊断是一个高度复杂的过程。病灶的部位和强化形式可以与其他疾病鉴别，提示病因。早期的临床和病因诊断是至关重要的，可以帮助决定后期治疗，改善预后。严谨的诊疗思路有助于减少临床的误诊和漏诊。

临床神经病学杂志  2023年2月第36卷第1期

作者：罗伟刚 尹园园 任慧玲（河北医科大学第三医院神经内科）

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