新药盘点：2023年，17款孤儿药或上市，百济神州赢“头彩”

你听说过罕见病吗？罕见病又称“孤儿病”。根据《中国罕见病定义研究报告2021》所给出的定义，新生儿发病率小于万分之一、患病率小于万分之一、患病人数小于14万的疾病，符合其中一项的疾病，即可为罕见病。在我国庞大的人口基数下，罕见病患者人数不容小觑。截至2022年2月，我国共有2000多万名罕见病患者，每年新增患者超20万人。针对罕见病的药物被称为“孤儿药”，由于罕见病本身发病机理复杂，且药物受众较少，一直以来孤儿药缺乏足够大的市场来获得支持，也缺少资源来开发研制。据了解，FDA药物评估和研究中心（CDER）在过去的2022年批准的37款新药中，仅有5款为孤儿药。令人欣慰的是，2023年或将有17款孤儿药获批上市。小编对新药进行盘点如下：

17款孤儿药汇总

PDUFA日期：FDA审查新药的截止日期，一般为FDA受理药物申请后10个月或6个月（如果药物被指定为优先审评）。

NDA:新药申请。

BLA：生物制品许可申请。

sBLA：补充生物制品许可申请。

正所谓“不看广告看疗效”，这些已上市或将上市的孤儿药临床治疗效果究竟如何呢？依据PDUFA日期，小编列举了前8名药物，带大家一探究竟。           

1. 1.药物名称：Zanubrutinib

2. 公司名称：Beigene

3. 适应症：慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤                    

4. 作为第一个走出国门的中国本土抗癌新药，Zanubrutinib已在美获批上市。它是一种小分子BTK抑制剂，特点在于最大化对BTK靶点的特异性结合，从而最大程度减小脱靶效应而带来的毒副作用。在治疗多种B细胞癌症的临床试验中，Zanubrutinib都显示出良好的疗效和安全性。          

5. II期中国临床试验BGB-3111-206（NCT03206970）中，86例成年复发/难治性（R/R）MCL患者接受了160mgZanubrutinib治疗，每日两次，直至疾病进展或毒性不可耐受。结果显示，客观缓解率（ORR）为84％（95％CI，74％-91％），其中完全缓解（CR）率为59%，部分缓解（PR）率为24%。中位随访18.8个月，中位持续缓解时间（DOR）为19.5个月（95％CI，16.6-NE）。          

6. 在国际I/II期BGB-3111-AU-003（NCT02343120）试验中，32例既往接受过治疗的MCL患者接受泽布替尼治疗，每日总剂量320mg。结果显示，ORR为84％（95％CI，67％-95％），其中CR率为22％，PR率为62％。在中位随访18.8个月时，中位DOR为18.5个月（95％CI，12.6–NE）。          

7. 2.药物名称：Aflibercept

8. 公司名称：Regeneron

9. 适应症：早产儿视网膜病变                    

10. Aflibercept是一种人类重组融合蛋白，能作用于VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子（PlGF）。它与VEGF-A亲和力较强，即便在低浓度时也能有效阻断VEGF，且作用时间持久，从而延长注射间隔，减少注药次数。两项随机全球3期试验数据FIREFLEYE(N = 113)和BUTTERFLEYE(N = 120)旨在研究Aflibercept 0.4 mg与激光光凝(激光)治疗早产儿视网膜病变（ROP）婴儿的疗效。在这两项试验中，大约80%接受Aflibercept治疗的婴儿在52周时没有出现活动性ROP和不利的结果，这比没有治疗时的预期要好。          

11. 3.药物名称：Olutasidenib

12. 公司名称：Rigel

13. 适应症：急性髓性白血病                    

14. Olutasidenib是一款针对异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)的口服小分子抑制剂，可以通过抑制突变IDH1，从而降低2-羟基戊二酸(2-HG)水平和恢复正常髓系细胞的分化。          

15. 在一项开放标签、单臂、多中心临床试验中，147例复发或难治性急性髓细胞白血病（AML）的成人患者具有IDH1突变。随后，给予受试者口服Olutasidenib150毫克，每日两次，直到出现疾病进展、不可接受的毒性或造血干细胞移植。中位治疗时间为4.7个月。结果显示，在86名原本依赖红细胞（RBC）和/或血小板输注的患者中，有29名（34%）在基线后56天内摆脱依赖；在不依赖红细胞（RBC）和/或血小板输注的61例受试者中，有39名（64%）在基线后56天内保持独立输血。          

16. 4.药物名称：B-Vec

17. 公司名称：Krystal

18. 适应症：大疱性表皮松解症

19. B-VEC是一种非侵入性、局部应用、可重复给药的基因疗法，采用凝胶剂型设计，由皮肤科医生或初级护理医师直接应用于患者皮肤大疱性表皮松解症（DEB）伤口处，促进伤口愈合。          

20. 在一项随机、双盲、患者内安慰剂对照、多中心试验中，研究人员评估了B-VEC治疗DEB的疗效和安全性。对31名DEB患者接受局部B-VEC或安慰剂治疗的匹配伤口进行了为期26周的评估。结果显示，该试验在6个月时达到了伤口完全愈合的主要终点。B-VEC耐受性良好，无药物相关的严重不良事件或因治疗而停药。

21. 5.药物名称：Omaveloxolone

22. 公司名称：Reata

23. 适应症：弗里德希氏共济失调 

24. Reata旨在通过恢复线粒体功能来治疗弗里德里希共济失调。其药物Omaveloxolone是一种靶向并激活转录因子Nrf2的小分子，该公司表示它在缓解炎症中起关键作用。Omaveloxolone旨在稳定Nrf2并增加其活性。          

25. MOXIe研究（NCT02255435）对第48周弗里德里希共济失调的改良进行评定量表(mFARS)评分。mFARS是一种衡量疾病进展的临床评估，即吞咽和言语(延髓)、上肢协调性、下肢协调性和直立稳定性。 结果显示，与初始测量相比，治疗组评分平均有统计学意义的显着改善，而安慰剂组患者的评分则有所下降。此外，对继续参加非盲研究长达三年的患者数据进行的事后分析显示，与未接受治疗患者的自然病史相比，mFARS评分更好。          

26. 6.药物名称：Efanesoctocog alfa

27. 公司名称：Sanofi

28. 适应症：血友病A

29. Efanesoctocog alfa是一款长效血友病A疗法，其设计是将凝血因子VIII（FVIII）与一个VWF片段连接起来，形成的复合体不会与血液中的天然血管性血友病因子（VWF）相结合，从而突破VWF设定的半衰期上限。它旨在让血友病A患者在接受一次注射之后，能够在一周的大部分时间里获得接近正常的FVIII因子活性水平。此药物基于一项开放标签、多中心的III期研究（XTEND-1）数据。结果显示，在每周接受一次Efanesoctocog alfa预防性治疗的患者中，52周内中位年出血率（ABR）为0，平均ABR为0.71，达到了具有临床意义的出血预防的主要终点。

30. 7.药物名称：Trofinetide

31. 公司名称：Acadia

32. 适应症：雷特综合征

33. Trofinetide是一种新型的IGF-1氨基末端三肽的类似物，旨在通过减少神经炎症和支持突触功能来治疗雷特综合征的核心症状。它可以刺激突触成熟，解决突触和神经元的不成熟问题——这也是雷特综合征的病理生理学特征。

    一项关键性3期试验Lavender的研究结果显示，接受Trofinetide治疗后，该研究的共同主要终点——患者的Rett综合征行为问卷（RSBQ）总分和临床总体印象-改善（CGI-I）量表得分，均相比安慰剂组出现了明显改善；此外，研究达到了关键次要终点，即婴幼儿沟通和象征性行为发展量表社会综合评分（CSBS-DP-IT-Social）从基线到第12周的变化（P=0.0064；效应大小=0.43），这项评分是医护人员对患儿沟通能力的重要评估。

34. 8.药物名称：Efgartigimod

35. 公司名称：Argenx

36. 适应症：重症肌无力

37. Efgartigimod旨在减少致病性免疫球蛋白G（IgG）抗体并阻断IgG循环。它可与FcRn结合，后者在全身广泛表达，在阻止IgG抗体的降解过程中起着核心作用。阻断FcRn可降低IgG抗体表达水平，可治疗由致病IgG抗体驱动导致的重症肌无力。

38. 3期临床研究ADAPT评估了Efgartigimod在全身型重症肌无力患者中的安全性和疗效。共有167名成人患者入组该研究并接受了长达26周的治疗。根据重症肌无力日常生活活动（MG-ADL）评分，与安慰剂组相比，Efgartigimod治疗组有更高比例的患者为应答者（67.7% vs 29.7%；p<0.0001）（应答者被定义为在MG-ADL评分上至少有2分的改善，且连续4周或更长时间）

39. 我们相信，孤儿药的研发正处于发展和开创性研究机遇的最前沿，2023年请拭目以待。

40. 参考资料：

[1] Regeneron Presents Encouraging Phase 2 Results For High-Dose Aflibercept 8 Mg In Wet Age-Related Macular Degeneration At Angiogenesis Meeting. Retrieved February 11, 2022, from https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-presents-encouraging-phase-2-results-high-dose.

[2] Watts JM, Baer MR, Yang J, Prebet T, Lee S, Schiller GJ, Dinner SN, Pigneux A, Montesinos P, Wang ES, Seiter KP, Wei AH, De Botton S, Arnan M, Donnellan W, Schwarer AP, Récher C, Jonas BA, Ferrell PB Jr, Marzac C, Kelly P, Sweeney J, Forsyth S, Guichard SM, Brevard J, Henrick P, Mohamed H, Cortes JE. Olutasidenib alone or with azacitidine in IDH1-mutated acute myeloid leukaemia and myelodysplastic syndrome: phase 1 results of a phase 1/2 trial. Lancet Haematol. 2023 Jan;10(1):e46-e58. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00292-7. Epub 2022 Nov 10. Erratum in: Lancet Haematol. 2023 Jan;10(1):e9. PMID: 36370742.

[3] Guide SV, Gonzalez ME, Bağcı IS, Agostini B, Chen H, Feeney G, Steimer M, Kapadia B, Sridhar K, Quesada Sanchez L, Gonzalez F, Van Ligten M, Parry TJ, Chitra S, Kammerman LA, Krishnan S, Marinkovich MP. Trial of Beremagene Geperpavec (B-VEC) for Dystrophic Epidermolysis Bullosa. N Engl J Med. 2022 Dec 15;387(24):2211-2219. doi: 10.1056/NEJMoa2206663. PMID: 36516090.

[4] Lynch DR, Chin MP, Delatycki MB, et al. Safety and Efficacy of Omaveloxolone in Friedreich Ataxia (MOXIe Study). Ann Neurol. 2021;89(2):212-225. doi:10.1002/ana.25934.

撰文 | 乐一 

编辑 | Swagpp

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