张逸教授：基因检测助力胃肠道间质瘤诊断/靶向治疗/预后评估

胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是消化道最常见的间叶源性肿瘤，其发病机制主要为KIT/PDGFRA基因的获得性突变，以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在 GIST 的治疗中取得卓越疗效，GIST已成为精准医疗时代下实体肿瘤靶向治疗的典范。

针对基因检测在胃肠道间质瘤中的意义，小编整理了几个问题：
1.在临床上，为什么胃肠道间质瘤的确诊有时需要借助基因检测？
2.胃肠道间质瘤患者如何通过多基因检测评估预后？
3.晚期胃肠道间质瘤患者初始治疗时，需要检测哪些靶点？
4.一线伊马替尼耐药后患者，基因检测如何指导用药？

本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了苏州大学附属独墅湖医院普外科副主任、苏州大学附属第一医院副主任医师——张逸教授，针对上述问题做了简要解答。

张逸教授

苏州大学附属独墅湖医院普外科副主任

苏州大学附属第一医副主任医师

医学博士，硕士研究生导师

中华慈善总会“格列卫”项目援助计划注册医师

苏州市抗癌协会胃肠间质瘤专委会委员

苏州市中西医结合学会盆底专业委员会委员

苏州市肿瘤生物治疗学会大肠癌专委会委员

苏州市抗癌协会大肠癌专委会委员

绘真：1.在临床上，为什么胃肠道间质瘤的确诊有时需要借助基因检测？

张逸教授：

胃肠道间质瘤（GIST）是消化道最常见的具有多向分化潜能的间叶组织源性肿瘤。好发于胃（发病率大概在60-65%），其次是小肠（占20-35%），结直肠和食管相对少见，此外，消化道之外的部分也可能发生GIST。大部分GIST可以通过病理组织学形态表现和免疫组化检测CD117和DOG1表达，获得明确诊断。但对于CD117阳性、DOG1阴性，以及CD117和DOG1双阴性，诊断GIST需依赖于分子检测。根据GIST病理诊断流程，对于CD117阳性、DOG1阴性患者，排除其他CD117阳性肿瘤后，需加做分子检测；当CD117和DOG1蛋白均表达阴性，但组织形态学上仍不能排除GIST时，则需要通过检测KIT或PDGFRA突变来辅助诊断，有突变则诊断为GIST，无突变则排除GIST。因此，可以看出，通过免疫组化评估DOG1和CD117蛋白表达来确诊GIST，有时会存在一些不足，尤其是对于DOG1蛋白阴性的患者，仍需要基因检测手段去辅助确诊。

绘真：2.胃肠道间质瘤患者如何通过多基因检测评估预后？

张逸教授：

GIST患者根据是否携带KIT/PDGFRA基因突变，分为突变型和野生型，突变型GIST约占 90% ，野生型约占 10% 。大概 85% 的儿童型GIST以及 10%-15% 的成人型GIST是野生型。2022年CSCO指南在关于分子诊断中提到，若既往一代测序检测为野生型GIST的患者，仍推荐进行NGS（二代测序），包括BRAF、KRAS、PIK3CA等，不仅能检出KIT、PDGFRA等关键基因的低频突变，还能更广泛地检测BRAF、KRAS、PIK3CA等不同基因变异，实现精准、全面地检测基因变异，评估分子亚型。研究表明，突变型GIST的肿瘤相对更大，危险系数相对更高，但靶向治疗疗效更佳。《胃肠间质瘤病理诊断临床实践指南（2022版）》指出，KIT第13号外显子突变相对其他外显子突变预后较好，第11号外显子缺失突变相对其他突变预后较差，特别是第557-558号密码子缺失突变患者生物学行为较其他缺失突变患者更差。PDGFRA突变型GIST整体预后较好，D842V突变型GIST对伊马替尼及舒尼替尼等均原发耐药。也有研究表明，突变型GIST患者中，最常见的KIT11号外显子变异的患者复发转移风险高，9号外显子突变的患者预后通常不良。因此，通过多基因检测对GIST进行分型，可预测病理特征及预后、指导治疗方案。

绘真：3.晚期胃肠道间质瘤患者初始治疗时，需要检测哪些靶点？

张逸教授：

由于胃肠道间质瘤患者早期症状不明显，因此早期很难发现，不少患者确诊时已经是晚期，药物治疗是其主要的选择。近年来，靶向治疗的出现为晚期胃肠道间质瘤患者带来了更多的选择。2022年CSCO指南针对转移性胃肠道间质瘤一线治疗建议，基因分型不明确的患者，可使用伊马替尼标准治疗剂量400mg/d，治疗过程中可根据患者的耐受性与不良反应评估是否需要做剂量调整。KIT外显子9突变GIST对标准剂量伊马替尼治疗敏感性不佳，因此需要提高伊马替尼治疗剂量，中国患者推荐增加剂量至600mg/d，对于耐受性好的患者也可考虑增加剂量至800mg/d；推荐PDGFRA D842V突变GIST使用阿伐替尼，基于一项开放标签、多中心的I/II期临床研究，阿伐替尼在我国获批上市，用于PDGFRA外显子18突变的转移性GIST，该研究中 8 例携带PDGFRA D842V突变患者的靶病灶均有缩小。NTRK融合患者，推荐使用拉罗替尼。除KIT外显子9突变与PDGFRA D842V突变之外的基因类型，I级推荐为伊马替尼，III级推荐为阿伐替尼且仅限于PDGFRA外显子18非D842V突变。此外，NCCN指南还推荐进行NF1、BRAF、FGFR等检测，指导靶向用药。因此，晚期初始治疗患者，应结合基因检测结果选择靶向用药，切不可盲目用药。

绘真：4.一线伊马替尼耐药后患者，基因检测如何指导用药？

张逸教授：

KIT/PDGFRA基因继发突变是GIST患者接受伊马替尼治疗的耐药原因之一。KIT是一种非常容易发生继发性突变的基因。因为它所编码的蛋白是一个跨膜蛋白，在膜外有一个细胞因子的“接受器”，还有一个穿膜的结构，后面还有一个ATP结合区域，再后面还有活化环。研究显示，KIT继发突变有 42.9% 出现在ATP结合区域，57.1% 出现在活化环中，这两个区域往往对一线使用伊马替尼不太敏感。KIT外显子13、14继发突变发生在ATP结合区域，提示后线舒尼替尼可能获益。而KIT外显子17、18继发突变发生在活化环区域，提示后线瑞戈非尼可能获益。在瑞派替尼中国二线桥接研究中，与舒尼替尼相比，瑞派替尼二线治疗KIT外显子11突变的GIST患者，获益更为显著。因此，瑞派替尼作为一种新型KIT/PDGFRA开关控制抑制剂，在前线多个药物治疗失败后仍然有效，为晚期耐药间质瘤患者提供了新的治疗选择。因此，瑞派替尼在我国获批GIST四线治疗适应证，目前，已经成功纳入了医保目录，大大降低了患者的经济负担。若继发突变为PDGFRA外显子18 D842V，则提示阿伐替尼可能获益，若为其他PDGFRA突变，则后线可考虑舒尼替尼、瑞戈非尼等标准治疗。另外，针对KIT/PDGFRA野生型患者，一线使用伊马替尼耐药后，再次基因检测显示为NF1/RAS突变、SDH缺陷或BRAF突变等等，可推荐进入相应的靶向药物的临床试验。