张海萍博士：自身免疫性肝病与肿瘤

“自身免疫性肝病”专栏由肝胆相照®-肝胆病在线公共服务平台主办，佑安肝病感染病专科医疗联盟自身免疫肝病专业委员会闫惠平教授任总编辑，刘燕敏主任、徐斌主任任执行编辑，黄春洋博士、张海萍博士任秘书，撰稿或简评专家以北京佑安医院和佑安医疗联盟自免肝病专委会成员为主。

专栏聚焦自身免疫性肝病领域的国内外最新学术进展，旨在推广普及自身免疫性肝病的诊断治疗经验、介绍国内外学术研究进展，为肝病医生提供一个学术交流、临床借鉴与互相切磋的平台，提高相关疾病诊疗水平。

“自身免疫性肝病”专栏第三十二期，我们特别邀请首都医科大学附属北京佑安医院张海萍博士对“自身免疫性肝病与肿瘤”进行分享，以帮助临床医生拓宽知识面，提高临床思维能力。

作者/首都医科大学附属北京佑安医院 张海萍 闫惠平

自身免疫性肝脏疾病(autoimmune liver disease，AILD)主要包括以肝脏实质细胞炎症损伤为主的自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)、以慢性肝内胆汁淤积为特征的原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)和以特发性肝内外胆管炎症和纤维化为特征的原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)[1]。

AILD可导致肝硬化、肝脏和肝外恶性肿瘤、肝功能衰竭甚至死亡。越来越多的证据表明，自身免疫性疾病可增加肝胆恶性肿瘤的风险，尽管与其他肝脏疾病相比，AIH和PBC患者的发生率较低。据报道，AILD总体癌症风险增加3.6倍，癌症相关死亡风险增加2.48倍。除了肝胆癌外，研究还发现AILD可以并发结直肠癌、血液系统恶性肿瘤、胰腺癌和皮肤癌等。本文拟从AILD主要并发的肿瘤及其可能发生的机制做一简单介绍。

AILD主要并发的肿瘤

（一）肝细胞癌（HCC）

2020年，原发性肝癌是全球第六大最常见的癌症诊断，也是第三大最常见的死亡原因[2]。原发性肝癌包括HCC、肝内胆管癌和其他罕见类型的肝癌；其中，HCC占所有病例的75%-85%，被认为是全球最常见的原发性肝脏恶性肿瘤。与普通人群相比，PBC和AIH患者并发HCC风险增加。

1、AIH与HCC

AIH是一种自身免疫紊乱导致的慢性炎症性肝脏疾病。一些研究报道AIH患者的生存率下降主要与诊断时或随访期间出现肝硬化或随访期间持续的炎症活动有关，导致肝脏相关的死亡(包括HCC的发展)。20世纪70年代的早期研究表明，免疫抑制治疗可提高生存率。据丹麦一项对2904名AIH队列研究报道，与对照组相比，20年发生HCC风险增加。英国的一项研究对1008名AIH患者进行了18年的随访，结果显示10年累积全因死亡率和肝脏相关死亡率(包括HCC)分别为31.9%和10.5%。伦敦国王学院的一项前瞻性研究表明，HCC在AIH人群中占6.2%，在肝硬化患者中占12.3%，发生率为每年1.1%。

HCC的发病率在肝硬化超过5年的患者中上升。肝硬化作为AIH相关HCC的危险因素。在其他因素中，年龄较大是AIH患者发生HCC的另一个相关特征。在一些研究中，转氨酶水平的升高(无论是持续升高还是最终随访)，都是对免疫抑制治疗无反应的患者持续坏死性炎症活动的可靠指标--已被认为是HCC的一个危险因素。此外，免疫抑制治疗期间两次以上复发也被确定为HCC发展的预后因素。最近一项对355例AIH患者的回顾性研究也表明，治疗期间疾病没有缓解是HCC的危险因素之一。Choi等研究表明，早期(<1年)转氨酶和IgG联合正常化的患者，包括HCC在内的肝脏相关不良结局发生率最低[3]。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是当今世界上最常见的肝脏疾病，其对晚期肝脏疾病及其并发症(包括HCC)的总体发病率的负担预计在未来几年呈指数级增长。NAFLD也可能与AIH同时发生，但尚缺乏这些患者长期预后的可靠数据。日本的一项大型回顾性研究，包括1151例AIH患者，其中近17%合并NAFLD，HCC和肝外恶性肿瘤在单独AIH患者和AIH/NAFLD变体患者之间没有差异[4]。

总之，长期肝硬化，加上治疗应答不佳，被认为是AIH患者HCC的重要危险因素。因此，目前的指南支持对AIH合并肝硬化患者进行监测。到目前为止，还没有关于1型和2型AIH患者在HCC发生率上是否存在差异的信息。

2、PBC与HCC

据报道，PBC相关HCC的发病率为2.4-6.6/1000(人.年)，男性是女性的2倍。最近的一项荟萃分析显示，亚洲与PBC相关的HCC发病率为5.77/1000(人.年)，与北美5.10/1000(人.年)相似，但高于欧洲2.67/1000(人.年)[5]。

据报道，男性和晚期组织学阶段与HCC的发展独立相关。此外，一项国际队列研究表明，UDCA治疗一年时生化无反应(未满足Paris-II)会显著增加HCC的风险。最近研究总结了PBC中与HCC相关的其他危险因素，包括吸烟、年龄较大、门静脉高压、血小板减少症、病毒感染、糖尿病、肥胖和饮酒等[6]。详见图1。目前，EASL和AASLD都推荐对肝硬化PBC患者进行HCC监测。

图1  PBC患者HCC发生的相关因素（引自：Alexander M Sy, et al. Clin Liver Dis., 2022.）

本团队回顾性分析了350例住院PBC患者合并HCC的实验室特征，结果发现350例PBC患者中有9例合并HCC（2.57%），其中女性患者7例，男性患者2例；9例患者中有7例可见AFP值升高；8例患者可见AMA、AMA-M2阳性，50%呈AMA高滴度阳性。9例患者ANA均阳性，滴度以高滴度为主，核型以混合核型为主。ENA谱检测可见3例患者分别为抗着丝点抗体、抗-SSA阳性和抗-Scl-70阳性，2例患者抗-gp210阳性[7]。

3、PSC与HCC[8-10]

PSC是一种免疫介导的慢性胆汁淤积性肝病，影响肝内和/或肝外胆管，常发展为终末期肝病。该疾病在临床表现上具有高度异质性，包括典型的大导管PSC、小导管PSC、IgG4相关PSC以及PSC/AIH。PSC常与炎症性肠病有关。最近国际PSC研究组在7000多名PSC患者中进行的大型多中心研究表明，该疾病在女性和男性中同样常见。目前，肝移植是唯一有效的治疗手段。

在一项瑞典的对604例PSC患者的研究中，在4%的肝移植(92例移植肝脏中有4例)中发现HCC。在荷兰的两项研究中，分别包括590例和211例患者，在随访期间和移植肝脏中均未报告HCC病例。英国最近的一项研究发现，在一项为期10年的随访中，IBD患者发生PSC，发现PSC/IBD患者中HCC的发生率为1.8%(47/2588)。此外，一项来自美国的830例患者的研究报告了PSC中HCC病例的高发生率，在中位9.5年的随访期间，有20例患者(2.5%)被诊断为HCC。所有HCC患者均有肝硬化。HCC发生率较高可能与本研究随访时间较长有关。尽管人们认为PSC患者的HCC发病率较低，但这两项研究强调，需要对PSC患者的HCC进行监测。

总体而言， AILD特别是AIH和PBC会增加HCC的风险，尽管与其他肝病相比风险较低，但目前的指南支持对PBC和AIH合并肝硬化患者进行HCC的监测。

（二）AILD可能并发的其他肿瘤

Dongqing Gu等纳入37项已发表的前瞻性研究的荟萃分析发现除了HCC， AILD的患者也有患其他癌症的风险，如血液系统肿瘤、非黑色素瘤皮肤癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌等[11](详见图2A、2B、2C，分别为AIH、PBC和PSC并发的癌症类型)。

图2A AIH并发的癌症类型(引自Dongqing Gu et al. Liver Int., 2022)

图2B和2C PBC和PSC并发的癌症类型(引自Dongqing Gu, et al. Liver Int., 2022)

AILD并发肿瘤的可能发病机制

肿瘤发生是一个多步骤的过程，肿瘤细胞恶性转化过程中不断累积基因突变（包括原癌基因、抑癌基因、信号转导分子等发生基因突变），促进肿瘤发生。然而，肿瘤发生的病理生理过程至今仍然不明。

（一） 肿瘤和慢性炎症关系密切

Rudolph rchow首先提出肿瘤和慢性炎症关系密切。多项研究表明NF-κB和STAT3信号通路在肝癌的发生与发展过程中发挥重要作用。也有研究表明促炎因子IL-6与肝癌的发生与发展密切相关。肝癌患者血清中IL-6水平明显升高。值得注意的是，女性分泌的雌激素能拮抗IL-6的促炎作用，这或许是女性肝癌发病率低于男性的原因之一。

（二）免疫调节在肿瘤发生中起重要作用

Ming-Ming He等在478753名参与者的队列研究中发现，免疫介导性疾病与总癌症风险增加相关。在免疫介导的疾病中，IL-12和IL-23信号的过度激活促使TH1和TH17免疫反应异常，导致慢性炎症。IL-23/TH17/IL-17轴可能会降低皮肤和肠道及肺部局部黏膜的屏障功能，并抑制相关器官中细胞毒性T细胞介导的抗肿瘤免疫监视。免疫病理学介导的细胞和器官损伤，如炎症中TH17激活所引起的损伤，也可能解释我们观察到的关联。

尽管越来越多的数据表明一些免疫成分(如Tregs)和肠道微生物组在不同类型癌症的发展中起着不同的作用，但还需要更多的研究来描述免疫介导疾病患者的这些免疫和微生物变化，并阐明这些变化与癌症风险的潜在联系。在这项队列研究中，整体免疫介导的疾病与全部癌症的风险增加有关。特定器官的免疫介导疾病与局部癌症风险的关系比局部以外的癌症更密切。许多免疫介导的疾病与受累器官和近、远端器官或不同系统的癌症风险增加有关。这些发现支持了局部和全身免疫调节在癌症发生中的重要性，并可能为未来阐明免疫调节和微生物群在癌症发展中作用的研究提供参考[12]。

（三）肿瘤与HLA-G的关系

HLA-G是一种非经典的HLA I类分子，具有免疫调节作用。它表达在母胎界面被描述，后来发现该分子在某些免疫组织中表达，如角膜、内皮和红细胞前体以及胸腺。HLA-G的免疫抑制作用是通过与其在免疫能力细胞上表达的配体受体相互作用实现的，如在NK、B、T细胞和APC上表达的ILT2；在APC上的ILT4；在NK细胞表面发现的KIR；以及共受体CD8。由于这些免疫调节功能，HLA-G已涉及多个过程，其中包括器官移植、病毒感染、癌症进展和自身免疫性疾病[13]。最近在多种恶性肿瘤中描述了HLA-G新表达。

近年来，多项研究表明HLA-G在控制自身免疫性疾病方面发挥重要作用。确认了HLA-G限制这些疾病进展的能力，分子水平和其几个多态性已与增加自身免疫性疾病的易感性以及增加疾病严重程度相关联。因此，在肿瘤患者或自身免疫性疾病患者的靶组织中调节HLA-G表达可能是治疗这些病理条件的潜在治疗方法。

（四）肠-肝轴的内稳态与HCC发生

肠-肝轴的内稳态依赖于严格控制胆汁酸(BA)水平，以避免与胆汁淤积的发展相关的BA过载，从而损伤肝细胞，诱导慢性炎症，细胞增殖和肝肿瘤。FXR是一种配体激活的转录因子，在肝脏和肠道中高度表达。它是参与BA合成、结合、运输和肠肝循环的基因的主要调节因子。除了调节BA水平、脂质和葡萄糖代谢外，FXR还参与肝脏再生、肝脏炎症、肿瘤抑制基因和肝纤维化的调节。McGee及其同事利用SEER登记数据进行的一项研究发现，在诊断出几种自身免疫性疾病后，患肝胆癌的风险增加幅度很大，其中PBC与HCC的发展相关性最强(比值比(OR): 31.33[95%可信区间(CI):23.63-41.56])[14]。

由于AILD是一组少见疾病，分析AILD相关肿瘤的样本量相对较小，它们之间的真实关系需要使用更大的样本量来进一步研究。

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[1]闫惠平，贾继东.自身免疫性肝脏疾病.北京:人民卫生出版社，2018.

[2] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin., 2021,71(3):209–249.

[3] Choi, J., Choi, G.H., Lee, D., et al. Long-term clinical outcomes in patients with autoimmune hepatitis according to treatment response in Asian country. Liver Int., 2019, 39, 985–994.

[4] Takahashi, A., Arinaga-Hino, T., Ohira, H., et al. Non-alcoholic fatty liver disease in patients with autoimmune hepatitis. JGH Open., 2018, 2, 54–58.

[5] Hong You, Xiong Ma, Cumali Efe, et al. APASL clinical practice guidance: the diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. Hepatol Int. ,2022, 16(1):1-23.

[6] Alexander M Sy, Raphaella D Ferreira, Binu V John. Hepatocellular Carcinoma in Primary Biliary Cholangitis. Clin Liver Dis.,2022,26(4):691-704.

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[10] Gulamhusein, A.F., Eaton, J.E., Tabibian, J.H., et al. Duration of Inflammatory Bowel Disease Is Associated with Increased Risk of Cholangiocarcinoma in Patients with Primary Sclerosing Cholangitis and IBD.Am. J.Gastroenterol. 2016, 111, 705–711.

[11] Dongqing Gu, Min Zhang, Yutong Wang, et al. Causal effect of autoimmune liver diseases on cancer: Meta-analyses of cohort studies and Mendelian randomization study. Liver Int., 2022, 42(10):2216-2226.

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[13] José Manuel Martín-Villa, Christian Vaquero-Yuste, Marta Molina-Alejandre, et al. HLA-G: Too Much or Too Little? Role in Cancer and Autoimmune Disease. Front Immunol., 2022, 13:796054.

[14] McGee EE, Castro FA, Engels EA, et al. Associations between autoimmune conditions and hepatobiliary cancer risk among elderly US adults. Int J Cancer, 2019,144(4):707–717.

专家简介

张海萍 博士

医学博士，主任技师

研究方向：自身免疫性肝病的免疫学研究

首都医科大学附属北京佑安医院临检中心自免肝组组长

北京医学会微生物与免疫学分会青年委员

中国免疫学会自身免疫分会委员

中国医学装备学会检验分会委员

佑安肝病感染病专科医疗联盟自身免疫性肝病专委会委员兼秘书

中国医院协会传染病医院分会自身免疫性肝病学组委员

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