翁建平教授团队揭示肝脏胰岛素抵抗 (IR) 和脂肪变性的新型驱动因子及其调控机制

胰岛素对人体降低血糖、维持血糖平衡的作用不言而喻，胰岛素作用的靶器官主要是肝脏、肌肉和脂肪组织，当这些器官和组织对胰岛素作用的敏感性降低，就会形成胰岛素抵抗（IR）。产生胰岛素抵抗不仅会使人出现高血糖和高胰岛素水平的状态，以后也可能会发展成为糖耐量受损甚至成为糖尿病患者等代谢性疾病。因此，研究胰岛素抵抗产生的机理具有很高的临床指导价值。

近日，我院翁建平教授团队在Science Bulletin发表题为“Hepatocyte NLRP3 interacts with PKCε to drive hepatic insulin resistance and steatosis”的研究论文，通过组学筛选鉴定到肝细胞NLRP3蛋白是（IR）的重要诱导分子，并且进一步证实NLRP3蛋白在人和小鼠非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）模型肝脏组织中表达增加。本研究的意义在于揭示了NLRP3蛋白是肝脏IR和脂肪变性的直接内源驱动因素，并建立了YY1-NLRP3-PKCε轴作为NAFLD的潜在治疗靶点。

肝脏IR和脂肪变性是代谢性相关肝病的主要特征，特别是在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和2型糖尿病等代谢疾病中，肝脏IR有可能造成心血管疾病的严重负担并通过恶性循环导致患者发病甚至死亡。NAFLD和肝脏IR具有高度的相关性，但是将两者联系起来的关键分子和相应的分子机理一直没有被阐明。

本研究发现，在功能上，肝脏NLRP3蛋白功能丧失或获得能分别改善或加重高脂饮食 （HFD）诱导的肝脏IR及脂肪变性。

机制上，NLRP3蛋白通过直接结合并促进蛋白激酶C蛋白（PKCε）的激活，从而损害肝脏胰岛素信号通路和增加脂肪变性；相反，抑制PKCε明显阻断HFD诱导的NLRP3缺陷小鼠的有益作用。此外，筛选发现转录因子阴阳1（YY1）调控NLRP3转录。

治疗上，NLRP3蛋白敲低可以减轻瘦素受体缺陷（db/db）小鼠的肝脏IR和脂肪变性。同时，药理抑制NLRP3能显著减轻饮食诱导的代谢紊乱。

NLRP3如何驱动肝脏IR和脂肪变性的模式图

我院秦伟伟博士后为论文第一作者，我院副院长翁建平教授为本文通讯作者，研究工作得到了中国科学技术大学生命科学与医学部周荣斌教授的大力帮助；同时，该研究在科技部重点研发计划项目、国家自然科学基金、中科院先导项目和安徽省自然科学基金等经费的资助下完成。

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供图 / 秦伟伟 

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