沈琳教授谈上消化道肿瘤精准治疗如何破局

2023年第13届北京消化肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组（CGOG）年会于2023年6月7日-11日在北京顺利召开。本次大会上，北京大学肿瘤医院沈琳教授分享的挫折中思考与实践——上消化道肿瘤精准治疗如何破局的主题报告令人印象深刻，会后，特邀沈琳教授对于消化道肿瘤的精准治疗方面进行深入解读。

作为本次CGOG的大会主席，能否请您谈一谈本次CGOG值得关注的研究进展和领域治疗趋势？针对消化系统肿瘤，刚刚落幕的2023ASCO大会，您觉得有哪些亮点和研究进展可以分享？

沈琳教授：第一个问题主要涉及到两个大的领域，第一个方面与CGOG有关，涉及到消化系统肿瘤各瘤种的临床综合治疗、精准治疗与药物研发等各方面新进展的集合与临床实践中遇到的问题的交流与讨论；另一方面是针对临床设立临床研究专场，包括公开会议与闭门会议，其中闭门会议主要基于未公开发表的或政策方面的解读与问题讨论，尤其是新药研发过程及细胞治疗布局中存在的问题。会议中设立了四个与精准转化研究相关的分会场，能够拉近临床医生与科学家之间的交流。

肿瘤发展迅速，其中涉及到转化研究、精准研究以及科学发展过程中所形成的一些新的治疗靶点、新的治疗理念以及新的治疗产品，如果只停步于一些群体的循证医学证据是完全不够的。今年ASCO会议中，非小细胞肺癌不断取得成功，胃癌却遭遇辅助治疗的失败，因此为改变消化道肿瘤艰难的现状，应重视整个消化系统肿瘤的独特性、抑制性与真正的分子特征和免疫特征。由此可以看到此次会议拉近了临床医生与科学家之间的距离，临床医生需要学习的东西有很多，罕见病专场同样人满为患，新的研究与成果以及经验教训对于临床医生与科学家都非常重要。

第二个问题中乳腺癌、淋巴瘤、非小细胞肺癌等都取得了成功，就非小细胞肺癌来说，EGFR 突变与野生型患者的免疫治疗与精准靶向治疗都实现了围术期术后的飞速发展，肺癌病人的无病生存也取得较好进展。尽管一线胃癌的治疗取得成功，但局部进展期的胃癌病人辅助治疗失败，因此不能用实体瘤的共性理解胃癌，如果所有患者接受同一种治疗未得到分层，必然会取得失败，这个研究在消化系统肿瘤中应引起重视与思考。

在原来的一线治疗中，PD-L1的高表达与PD1的治疗疗效明确相关。在Claudin 18.2的SPOTLIGHT试验成功的基础上，徐瑞华教授牵头的研究再次获得成功，此部分病人临床治疗效果较差，新的治疗方法对于疗效改善较大，同时也有许多新药在此方面研究。胃癌与消化系统肿瘤的精准治疗发展迅速，未来会有更多研究呈现，但相比于乳腺癌、淋巴瘤、非小细胞肺癌的巨大变革性治疗，消化道肿瘤仍需努力。

多种预测性生物标志物助力了消化道肿瘤精准免疫治疗，但消化道肿瘤是一大类异质性强的肿瘤，绝大多数生物标志物在消化道肿瘤中的预测价值有限，能否请您为我们介绍一下，目前在消化肿瘤领域的生物标志物探索试验有哪些新进展？

沈琳教授：在免疫治疗方面，最早PD-L1的表达与临床疗效有相关性，但截止到目前，并未确定哪一个CUT OFF是是否获益的分界点，因此，常根据PD-L1的表达水平判断其获益水平，一般呈正相关，未表达的病人基本不获益。对于CheckMate-649研究中的转化研究，发现TMB的高表达与疗效也呈正相关。在一些转化研究中还发现某种基因的多基因扩增呈现负向调控，扩增过多导致免疫治疗效果更差。同时，针对zolbetuximab，目前国内类似的新药并未发现与其同样水平，因此为找到药物对应标志物，需要在临床研究过程中观察其相关性，在许多有关Claudin 18.2的单抗以及CAR-T治疗所选择的病人虽中等水平但效果甚好。

在HER2一部分高表达病人中，例如胃癌、胆囊癌等，可以观察到其对ADC药物、抗HER2与免疫治疗的联合都具备非常好的疗效，所以例如肠癌的KRAS G12C突变等领域形势发展迅速，与非小细胞肺癌不同，因此需要考虑其上游和下游基因的调控，综合治疗、联合治疗。同时，很多胆道肿瘤的靶点，包括像FGFR，IDH1等方面研究也如火如荼。消化系统肿瘤瘤种较多、抑制性较强，所以对于未来的人群进行精准治疗是重要的发展前景，也是必然要走的路径。

我们发现，本次大会为早期临床研究特设了分会场，在您看来，早期临床研究的开展对肿瘤临床实践的革新有着怎样的重要意义？

沈琳教授：早期临床研究中的药物种类繁多，真正从早期临床研究进入到Ⅱ、Ⅲ期临床研究的大概只有20%~30%，再从Ⅱ、Ⅲ期中淘汰一些，能够走到最后的少之又少。但目前来看，成功概率较以往要高出许多，归因于优质的临床前模型，有很好的转化研究。对于早期临床研究新靶点，目前种类众多，虽尚未有方法确定哪些新靶点对消化系统肿瘤有明确疗效，但在领域内的选择性会非常好，选择手段也很丰富。

今年是第13届 CGOG 大会，成立以来，CGOG 始终促进中青年医生的培养，致力推进我国转化及临床研究的发展。请您谈谈，本次会议较之以往有哪些变化?接下来CGOG 的工作重点将放在哪些方面？

沈琳教授：尽管CGOG年会有一些变化，但宗旨从未改变。在大会整个发展过程中，从2010年至今仅有一年因客观原因未举办，至今已成功举办13届。在大会中，除一些有独到见解和经验、分享研究成果和进展的领域内专家，还有许多青年医生、青年学者与青年科学家的参与。会中包括一些青年医生团队协作的MDT的展示和青年人对于一些学识的差异性看法的辩论等，最重要的是在讲者和主席中有大量青年学者的参与、主导会场等，他们的成长使得领域的未来充满希望。同时，在过往的13届会议中，团队内成长了大批学科带头人，并已经成为国内消化系统肿瘤领域领头人，包括学科带头人、学科主任，甚至整个行业内领导。

未来CGOG大会会继续提供学术交流、思想碰撞、经验分享、互相借鉴的平台，也会成为中青年医生展示自我的平台，若有机会也会向全球展示中国临床医生、科研工作者、科学家对于胃肠肿瘤的成果。

近年来，转化医学的热度不断上升，那么在转化医学的开展过程中，临床、科研等应该如何分工协同?推进过程中存在哪些问题和挑战?可以在这方面给我们分享一些经验吗？

沈琳教授：因为过去遭遇的失败导致对研究模式和分工合作的模式产生再思考，建立有利于疾病的模式并推进其良性前进是一直要做的事情。加强与科学家之间的交流协作，更多学习消化系统肿瘤的分子特征、免疫环境、肿瘤的发生发展过程当中的一些演变规律和特点，用来帮助从微观、分子层面了解疾病，跟随科学家学习消化系统肿瘤的病理过程。同时，让科学家了解临床需求，搭建平台，例如临床前的模型，在临床前对新药的耐药机制与协同方案的验证了解更加充分，减少临床样本的浪费和失败的概率，也能够加速时间布局。

日本的临床医生已经在临床中应用POCUS，对于临床方面的转化研究可以精准实现，在过程中发现的新治疗手段再回馈，再推进到临床，这是一个循环往复的过程，需要转化研究的体系。在体系中，需要病理影像与许多科学家等共同探讨，形成新的发现，才能解决目前临床治疗困境。今年CGOG会议按照此种宗旨布局，希望能够建立起常态化交流，随时随地解决存在的问题，在这种经验的支持下，明显感到早期药物失败概率降低。

TST001是靶向Claudin 18.2的人源化单克隆抗体，此前开展了联合卡培他滨和奥沙利铂一线治疗晚期胃癌或胃食管连接部癌的临床研究，您能否介绍下该研究中的疗效和安全性数据?

沈琳教授：TST001是Claudin 18.2的人源化单克隆抗体，也是第一个针对Claudin 18.2的抗体，我国自主知识产权产生，作用靶点与zolbetuximab高度相似，但结构尚有差异。在单药的探索中，可以观察到Claudin 18.2的表达与其他类似抗体不完全一致，在中等水平、中低水平与高高水平表达的Claudin 18.2的胃癌中，疗效差异较小；在联合化疗的探索中，可以观察在高、中、低水平都有疗效且有效率达66.7%。第一批患者的预计中位缓解持续时间为9.9个月，PFS为9.5个月，尽管样本量较小，但从研究结果看，并不逊色于国外同类产品。

Claudin 18.2是使弥漫性病人腹膜转移和淋巴结转移一个重要的相关标志物，进行分析后发现Claudin 18.2的人群的胃癌免疫微环境不同，PD-L1的表达偏低。在化疗之后或用Claudin 18.2治疗之后，PD-L1的表达稍有上调，在治疗过程中，再次对Claudin 18.2与PD1联合的疗效进行探索，结果为毒副作用并未增加，疗效也有进一步提升。

由于未能在ASCO会议前发布研究相关数据，所以现在的初步研究结果处在保密阶段，但从研究结果来看，前景非常好，也带来诸多启示，同样类型的靶点不等于药物的原地踏步，只做Me-too的临床研究的时代已经被取代。

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