外泌体通过肿瘤微环境介导肿瘤发生发展

*仅供医学专业人士阅读参考

外泌体与肿瘤进展新研究

本文作者：陈诗倩   陈骏

摘要

在肿瘤疾病中，肿瘤细胞及其周围的肿瘤微环境（TME）共同决定了肿瘤的恶性表型。TME中的细胞通讯对肿瘤的发生发展以及侵袭、转移等恶性生物学行为有重要影响。外泌体是多种细胞释放的胞外小泡，作为细胞间交流的重要媒介在肿瘤细胞及其微环境之间的信息传递中发挥着重要作用。许多研究表明，肿瘤来源的外泌体通过多个过程促进肿瘤的发展，如促进肿瘤细胞上皮-间充质转化（EMT），诱导血管生成，介导免疫逃逸和调节巨噬细胞极化等。这一认识有助于科研人员更好地理解肿瘤发生发展的机制，探索新的临床应用治疗方法，为肿瘤的早期有效诊断和治疗提供新的思路。本文综述了目前有关外泌体在TME中的研究成果，并对外泌体在肿瘤诊断和治疗方面的潜在应用前景做出了展望。

关键词：外泌体 肿瘤 肿瘤微环境 免疫  

肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）是一个由恶性肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、内皮细胞、胶质细胞、肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）以及这些细胞分泌的细胞因子和趋化因子组成的独特体系[1]。非肿瘤细胞主要包括血管内皮细胞、淋巴管内皮细胞、固有免疫细胞（TAMs、DCs、NK细胞等）、获得性免疫细胞（T和B淋巴细胞）和各种间质细胞[2]。TME中各种细胞相互作用且彼此影响，其代谢产物不仅是能量供应的来源，同时也介导了TME中各种细胞之间的信息传递。先前的研究主要集中在肿瘤细胞和免疫细胞之间通过直接接触和分泌信号分子，如可溶性细胞因子和趋化因子的异型相互作用[3]。外泌体的发现为肿瘤免疫的深入研究提供了新的视野。肿瘤源性外泌体（tumor-derived exosomes，TDEs）参与不同肿瘤过程的形成和发展，包括TME重构、血管生成、侵袭、转移和耐药等。外泌体通过传输异质物质来启动或抑制受体细胞中的各种信号通路。

肿瘤微环境中各类细胞均能够释放外泌体，并通过外泌体中生物活性分子的传递来调节微环境。本文系统综述了TDEs通过调节TME影响肿瘤发生发展的研究进展。虽然对外泌体在肿瘤发生发展中的作用机制的了解已经取得了积极的进展，但系统的基础研究和临床转化研究仍然缺乏，需要在不久的将来将我们的科学认识转化为临床诊断和治疗方案。

1.外泌体的产生与组成

在肿瘤微环境中，细胞分泌可溶性因子和细胞外囊泡，这些细胞外囊泡包括微泡和外泌体两大类。胞外囊泡（Extracellular vesicles，EV）是脂质双层包围的细胞外结构，可通过质膜向外出芽或通过多泡晚期内吞室与质膜融合的胞内转运途径形成。这些融合过程导致这些腔室腔内小泡的细胞外释放，产生一种称为“外泌体”[4]的ev亚型。外泌体是由不同类型的细胞[5,6]分泌的直径为30-100 nm的囊泡，它们携带多种物质，如脂质、核酸、蛋白质等，广泛分布于体液，包括尿液、血浆、灌洗液、浆膜积液和脑脊液[6]。细胞对外泌体的摄取是通过内吞作用、受体-配体相互作用或与细胞膜的融合来实现。外泌体的摄取不是随机的，而是取决于外泌体表面的蛋白质与细胞之间的相互作用[7]。外泌体的蛋白质组成包括膜转运蛋白、融合蛋白、热休克蛋白和参与微泡体生物发生的蛋白质[8]。四跨膜蛋白家族（CD9、CD63、CD81和CD82）作为外泌体生物标志物，广泛存在于外泌体表面。此外，对于不同的原始细胞类型，在外泌体的表面上发现了不同的标记物（MHCⅠ和Ⅱ，CD86和CD3）。mRNA、miRNA和其他非编码RNA（ncRNA）是外泌体的重要组成部分，可以在外泌体循环期间通过被周围细摄取而发挥各种作用。

2.外泌体与肿瘤微环境

成纤维细胞、内皮细胞和浸润性免疫细胞是肿瘤微环境中通过外泌体信号与肿瘤细胞相互作用的主要细胞类型。这些相互作用的结果取决于外泌体的来源，外泌体的来源决定了外泌体的内容物[10,11]。缺氧、饥饿和酸中毒等应激条件会增加肿瘤细胞的外泌体释放，导致TME改变和扩张，进而导致肿瘤进展[12,13]。外泌体影响TME中不同的致瘤途径，如干性、血管生成、免疫抑制、转移和诱导肿瘤细胞上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transformation,EMT）[14]。此外，其他研究表明，从循环中消除外泌体可抑制肿瘤进展[15]。肿瘤发生的起始不仅是基于足够的突变来获得癌变潜能，而且能通过不同的交互介质，如外泌体，在TME中发生功能改变[16-18]。因此，外泌体的内容分析将揭示其在恶性肿瘤中TME进展中的功能，这将进一步指导开发更有效的基于外泌体的肿瘤预后和治疗策略。

2.1 TDEs调控肿瘤干细胞并诱导肿瘤细胞EMT

肿瘤干细胞（cancer stemcells,CSCs）是一群所占比例很小、具有高度自我更新能力的异质性细胞群，TME中各组分分泌的外泌体均能促进CSCs维持干性和致瘤性，其中CSCs所分泌的外泌体被受体细胞摄取参与肿瘤干性相关通路，进一步增强CSCs的干性，形成正向促进作用维持肿瘤异质性[19]。研究表明，Wnt、Notch信号通路参与肿瘤干性调控，外泌体包含的非编码RNA可参与Wnt信号通路，调节CSCs的成球能力及肿瘤细胞的成瘤大小。不仅如此，外泌体可携带干性相关因子如OCT-4、SOX-2、NANOG或者通过LncRNA／microRNA介导干性相关因子表达增强以维持干性状态和自我更新能力。而CSCs并非是处于干性状态而一成不变的，CSCs与非CSCs处于一种动态平衡的状态。肿瘤细胞在其微环境的影响下向未成熟状态逆分化代表了EMT和获得干性特征的第一步[20]。恶性肿瘤细胞的侵袭性越强，它们越有可能向远处转移。为了帮助促进这一过程，需要在远处的一个新的转移龛，肿瘤上皮细胞必须经过EMT过程[21,22]，在此过程中，细胞外基质被降解，肿瘤上皮细胞形态和功能发生改变，变得更具侵袭性并获得干细胞样特性[23-25]。TGF-β、HIF1α、β-catenin、IL-6、caveolin-1或vimentin以及EMT诱导剂miRNAs是由TDEs携带的必要EMT元素。肿瘤细胞通过失去E-Cadherin和细胞极性而获得N-cadherin、twist、snail和vimentin，从而失去上皮特征并获得间充质特性。特定的外泌体miRNAs，包括miR-193A-3p、miR-210-3p和miR5100，也参与了外泌体促进上皮细胞EMT的过程。细胞EMT后外泌体的miRNA谱可能发生改变，这些外泌体miRNA可能反过来促进EMT和肿瘤细胞[23]的迁移和侵袭。因此，在外泌体中特异性表达的miRNAs与EMT和转移相关，并可能作为肿瘤EMT过程的新的生物标志物。骨髓来源间充质干细胞（BMSC）来源的外泌体miRNAs，包括miR-193A-3p、miR-210-3p和miR-5100，在缺氧条件下转移到肿瘤上皮细胞，通过激活STAT3信号通路和增加间充质相关分子[26]的表达，促进肺癌细胞侵袭和EMT。同样，肺CSCs衍生的外泌体通过上调N-cadherin、Vimentin、MMP-9和MMP-1的表达水平，下调E-cadherin的表达水平，促进肺癌细胞的EMT、迁移和侵袭。外泌体-mir-210-3p也通过结合FGFRL1并下调其[27]的表达来促进肺癌转移。另外，来自外泌体的转移性膀胱癌细胞腔内酪蛋白激酶IIα和annexin A2等蛋白水平的升高与EMT相关[28]。外泌体LMP1是一种ebv编码的原发癌基因，它通过上调EMT，并伴随着肿瘤干细胞标志物的表达，导致鼻咽癌严重转移[29]。缺氧介导的TDEs富集miR-301a-3p在胰腺癌细胞中促进巨噬细胞向M2表型转化。这种转变促进胰腺癌细胞的迁移和EMT，其原因是PTEN/PI3K通路的激活[30]。含有基质金属蛋白酶的外泌体促进鼻咽癌细胞的转移，是通过诱导EMT发生的[31]。这些研究均表明，外泌体在调节EMT中发挥着关键作用。

由于外泌体对CSCs及肿瘤细胞EMT的强大影响，新的抗肿瘤疗法侧重于靶向外泌体通信网络以根除肿瘤并防止肿瘤转移、复发和耐药，随着对外泌体成分的不断深入研究，如何特异性有效地抑制EMT阻断肿瘤迁徙转移，如何开展临床研究并转化为临床实践，是未来重点研究需要解决的重要问题。

2.2 TDEs诱导血管生成

肿瘤形成新的血管是一个多步骤过程，是肿瘤生长和转移的关键[32]。血管内皮生长因子（VEGF）/VEGF受体（VEGFR）信号通路在血管生成和肿瘤生长中发挥着关键作用，是最有希望的血管生成靶点[33,34]。肿瘤细胞释放的外泌体是诱导血管形成的主要机制之一。血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、转化生长因子β（TGF-β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素-8（IL-8）是TDEs携带的主要促血管生成因子[35,36]。来自内皮尖细胞（血管芽尖端的主导细胞）的外泌体含有高水平的delta-like-4（Dll-4）蛋白，该蛋白激活邻近微血管内皮细胞内的Notch通路，导致毛细芽的诱导[37]。现已证实来自各种人类肿瘤（包括胶质母细胞瘤、胰腺癌和鼻咽癌）的细胞系或血浆来源的外泌体在体外和体内都能有效诱导血管生成[38,39]。肺癌细胞来源的外泌体miR-23a直接抑制脯氨酰羟化酶PHD1和PHD2，导致内皮细胞中缺氧诱导因子-1（HIF-1）的积累，增强血管生成。此外，香烟烟雾提取物转化的HBEC外泌体中的miR-21诱导STAT3激活，从而增加受体细胞中的VEGF水平，促进血管生成和HBECs[40]的恶性转化。MiR126主要存在于非小细胞肺癌患者的外泌体中。外泌体miR126诱导HBECs[41]的血管生成和恶性转化。缺氧诱导的肺癌干细胞源性外泌体促进A549细胞的增殖、迁移和血管生成，而阿司匹林通过减少外泌体分泌和改变外泌体成分（即上调HIF-1α/COX-2和下调外泌体miR-135b和miR-210）[42]来减弱这种作用。SCLC细胞系NCI-H69细胞衍生的外泌体中含有低水平的sFlt-1，可显著增加人脐静脉血管内皮细胞（HUVECs）的迁移能力，减弱NCI-H69衍生的外泌体对血管生成的抑制作用。对胶质母细胞瘤作为一种急性致阳性肿瘤类型的体外分析显示，胶质母细胞瘤衍生的葡聚糖含有高水平的miR-221、蛋白聚糖glypican-1和syndecan-4，它们通过增强内皮细胞和小管的增殖和形成来增加血管重建[43]。头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）细胞系的TDEs通过重编程和调节内皮细胞诱导血管生成[44]。人类乳腺癌来源的外泌体通过上调S100蛋白亚群并激活Src激酶信号传导来促进肺中的血管泄漏[45]。

越来越多的关于外泌体在血管生成中的作用的信息表明，TDEs是抑制实体肿瘤中内皮细胞迁移、表型改变和血管生成的功能工具。

2.3 TDEs介导免疫逃逸

外泌体将生物活性分子，如蛋白质、mRNA和miRNA递送到肿瘤微环境的细胞中，主要通过多种机制与肿瘤微环境中相关免疫细胞相互作用来发挥其生物学作用，其可通过受体-配体相互作用激活细胞表面受体[46。此外，外泌体可通过膜融合将其内容物（包括转录因子、癌基因、miRNA和mRNA）传递到受体细胞中[47]。还有一个可能的机制是，受体细胞通过胞饮作用、吞噬作用和内吞作用使外泌体内化。还有研究提出，外泌体通过在免疫反应开始时发挥抗原提呈作用来完成细胞间信息交互[48]。

许多研究表明，来自肺癌或其他肿瘤来源的外泌体可以抑制免疫，导致免疫逃逸，促进肺癌细胞转移。例如，来自肺癌细胞的外泌体通过降低T细胞活性来诱导免疫逃逸，表达PD-L1，促进肿瘤生长。外泌体PD-L1抑制Jurkat T细胞分泌（IFN-γ）。外泌体通过减少细胞因子的产生和诱导CD8+T细胞[49]的凋亡，损害免疫功能，促进肺癌转移。来自Lewis肺癌细胞的外泌体阻断骨髓祖细胞向CD11c+树突状细胞（DCs）的分化并诱导细胞凋亡。而阻断肿瘤外泌体PD-L1后，DCs的免疫抑制能力部分恢复[50]。由于miRNA参与肿瘤与免疫系统的通信，在肿瘤的生长和发展过程中发挥重要作用，是肿瘤治疗的重要靶点。MiR-21和miR-29a结合TLR7和TLR8，从而刺激TLR介导的转移前炎症反应，导致肿瘤生长和转移[51]。TDEs将TGF-β1转移至NK细胞，降低细胞表面激活的受体NKG2D的表达，而缺氧TDEs中高水平的miR-210和miR-23a作为额外的免疫抑制剂，直接影响NK细胞中CD107a的表达，降低NK细胞[52]的抗肿瘤免疫反应。表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor,EGFR）与肺癌的发生发展密切相关。肺癌外泌体中EGFR的存在诱导了耐受性树突状细胞。T耐受的DCs与Th0细胞共培养产生肿瘤抗原特异性调节性T细胞（Tregs），可抑制肿瘤抗原特异性CD8+T细胞，使肺癌[53]患者产生免疫耐受。此外，MDA-MB-231细胞来源的外泌体识别血液中的A549细胞，从而促进肺癌细胞[54]的免疫逃逸和远处转移。

这些研究证明了肿瘤源性外泌体通过调节免疫功能参与肿瘤转移，也为进一步提高肿瘤转移的诊断和治疗提供了研究方向。通过靶向肿瘤来源的外泌体中与免疫抑制相关的特异性基因，阻断或逆转这方面的生物学功能，有望对肿瘤的转移产生一定的治疗作用。

2.4 TDEs调节巨噬细胞极化

肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）是肿瘤微环境细胞的一个亚群，来源于骨髓中的单核细胞，其在大多数人类肿瘤组织中都表现出较癌旁组织或正常组织更强的浸润性[22]，研究表明，TAMs与多种细胞类型相互作用，重新编程并诱导巨噬细胞极化[56]。TAMs失去杀伤能力，随后获得一种抑制表型，从而促进肿瘤的发展，肿瘤细胞来源的外泌体在这一过程中通常起着重要作用。基于不同的分子组成，外泌体可以将巨噬细胞转换为M1或M2表型[57]。外泌体miRNAs通过调节靶分子在TAMs的浸润和极化过程中发挥重要的生理功能。许多重要的转录因子，如PPAR、STAT3和STAT6参与了TME中巨噬细胞的极化。Ying等[58]研究表明，上皮性卵巢癌（EOC）来源的外泌体miR-222-3p诱导了TAM样巨噬细胞表型，并通过SOCS3/STAT3途径极化为M2表型。此外，当CXCL12/CXCR4轴激活时，CRC细胞来源的外泌体miRNAs，miR-25-3p、miR-130b-3p和miR-425-5p，通过抑制共同的靶基因PTEN和激活PI3K/AKT通路而诱导M2极化的巨噬细胞表型[59]。LncRNA TUC339在肝癌来源的外泌体中高表达，其可以在肝癌细胞间相互转移，促进肿瘤生长和转移，此外，外泌体LncRNA TUC339可转移到邻近巨噬细胞，诱导巨噬细胞极化为M2表型，从而抑制抗肿瘤免疫应答[60]。来源于乳腺癌细胞的外泌体lncRNA BCRT1被巨噬细胞内化以促进M2极化，增强肿瘤细胞的迁移和趋化能力，加速乳腺癌的进展[61]。除了RNA，质膜蛋白还通过胞外结构域脱落和微囊释放选择性地进入细胞外空间。Peinado等[62]已经确定了黑色素瘤细胞通过外泌体运输的一种癌蛋白，即受体酪氨酸激酶MET，它会引发长距离炎症，从化学反应上吸引循环中的肿瘤细胞。越来越多的证据表明，TAMs衍生的外泌体在促进肿瘤发生和发展中起着重要作用。Zheng等[55]的研究发现，M2巨噬细胞衍生外泌体中的一种特殊蛋白ApoE介导了受体GC细胞中ApoE激活的PI3K/AKT通路的细胞间转移，并增强了转移潜能。这些结果突显了巨噬细胞外泌体在肿瘤进展过程中TAMs与肿瘤细胞之间的相互作用中的重要性。

TAMs是TME的重要组成成分，TME中各种信号通路和细胞影响TAMs的分化，其生物特性使其成为免疫治疗药物开发的重要靶点，通过深入研究肿瘤分子生物学，分子药物靶向治疗肿瘤取得突破性的进展。

3.总结与展望

过去外泌体被发现可作为一种新型的信息搭载体，用于细胞间的信息传递，参与调节正常或异常细胞的分子和遗传特征的调节。而其中肿瘤细胞释放的外泌体更是引起广泛关注。细胞间以外泌体为载体构成了一个信号传递的网络系统，介导肿瘤细胞之间或者肿瘤细胞与间质细胞之间的相互作用，从诱导正常细胞的恶性转化、参与TME的调节，影响肿瘤细胞耐药性的产生，到对肿瘤转移前生态位的调控，可以发现外泌体与肿瘤发生发展息息相关。同时肿瘤细胞释放的外泌体也可以激活免疫细胞，引发机体的免疫应答反应。所以说外泌体既可以是肿瘤发展的促进剂也可以作为肿瘤发展的抑制剂。这为将来研发通过抑制肿瘤细胞来源的外泌体来遏制肿瘤生长，或对外泌体进行药物搭载，靶向治疗等诸多疗法提供无限可能。外泌体的功能正在被不断的发掘，如何更有效的利用外泌体，通过人为的调控外泌体的释放，对药物代谢进行干预将是一个值得关注的问题。将外泌体作为一种药物的载体进行靶向作用，为肿瘤的治疗提供新思路是当前亟待解决的问题。但对外泌体的这种调控必须是高度选择性与特异性的，将外泌体作为治疗靶点或生物学标志物，未来还有很长的路要走。

参考文献：

[1].Wang,J.J.,K.F.Lei and F.Han,Tumor microenvironment：recent advances in various cancer treatments.Eur Rev Med Pharmacol Sci,2018.22(12):p.3855-3864.  

[2].Zhang,Y.,X.Han and G.Nie,Responsive and activable nanomedicines for remodeling the tumor microenvironment.Nat Protoc,2021.16(1):p.405-430.  

[3].Sarode,P.,et al.,Macrophage and Tumor Cell Cross-Talk Is Fundamental for Lung Tumor Progression:We Need to Talk.Front Oncol,2020.10:p.324.  

[4].Mathieu,M.,et al.,Specificities of secretion and uptake of exosomes and other extracellular vesicles for cell-to-cell communication.Nat Cell Biol,2019.21(1):p.9-17.  

[5].Zhou,L.,et al.,The biology,function and clinical implications of exosomes in lung cancer.Cancer Lett,2017.407:p.84-92.  

[6].Aghabozorgi,A.S.,et al.,Circulating exosomal miRNAs in cardiovascular disease pathogenesis:New emerging hopes.J Cell Physiol,2019.234(12):p.21796-21809.  

[7].Farran,B.and G.P.Nagaraju,Exosomes as therapeutic solutions for pancreatic cancer.Drug Discov Today,2020.25(12):p.2245-2256.  

[8].Mathew,M.,et al.,Extracellular Vesicles as Biomarkers in Cancer Immunotherapy.Cancers(Basel),2020.12(10).  

[9].Zhang,Y.,et al.,Exosome:A Review of Its Classification,Isolation Techniques,Storage,Diagnostic and Targeted Therapy Applications.Int J Nanomedicine,2020.15:p.6917-6934.  

[10].Record,M.,et al.,Exosomes as intercellular signalosomes and pharmacological effectors.Biochem Pharmacol,2011.81(10):p.1171-82.  

[11].Kohlhapp,F.J.,et al.,MicroRNAs as mediators and communicators between cancer cells and the tumor microenvironment.Oncogene,2015.34(48):p.5857-68.  

[12].Hanahan,D.and R.A.Weinberg,Hallmarks of cancer:the next generation.Cell,2011.144(5):p.646-74.  

[13].Roma-Rodrigues,C.,et al.,Smuggling gold nanoparticles across cell types-A new role for exosomes in gene silencing.Nanomedicine,2017.13(4):p.1389-1398.  

[14].Deep,G.and G.K.Panigrahi,Hypoxia-Induced Signaling Promotes Prostate Cancer Progression:Exosomes Role as Messenger of Hypoxic Response in Tumor Microenvironment.Crit Rev Oncog,2015.20(5-6):p.419-34.  

[15].Zhang,H.G.and W.E.Grizzle,Exosomes and cancer:a newly described pathway of immune suppression.Clin Cancer Res,2011.17(5):p.959-64.  

[16].DeCosse,J.J.,et al.,Breast cancer:induction of differentiation by embryonic tissue.Science,1973.181(4104):p.1057-8.  

[17].Fujii,H.,G.R.Cunha and J.T.Norman,The induction of adenocarcinomatous differentiation in neoplastic bladder epithelium by an embryonic prostatic inductor.J Urol,1982.128(4):p.858-61.  

[18].Hannafon,B.N.and W.Q.Ding,Cancer stem cells and exosome signaling.Stem Cell Investig,2015.2:p.11.  

[19].Nallasamy,P.,et al.,Pancreatic Tumor Microenvironment Factor Promotes Cancer Stemness via SPP1-CD44 Axis.Gastroenterology,2021.161(6):p.1998-2013.e7.  

[20].Rizk,B.,et al.,Surgery for endometriosis-associated infertility:do we exaggerate the magnitude of effect?Facts Views Vis Obgyn,2015.7(2):p.109-18.  

[21].Geiger,T.R.and D.S.Peeper,Metastasis mechanisms.Biochim Biophys Acta,2009.1796(2):p.293-308.  

[22].Huang,Y.K.,et al.,Macrophage spatial heterogeneity in gastric cancer defined by multiplex immunohistochemistry.Nat Commun,2019.10(1):p.3928.  

[23].Gout,S.and J.Huot,Role of cancer microenvironment in metastasis:focus on colon cancer.Cancer Microenviron,2008.1(1):p.69-83.  

[24].Mani,S.A.,et al.,The epithelial-mesenchymal transition generates cells with properties of stem cells.Cell,2008.133(4):p.704-15.  

[25].Whiteside,T.L.,The role of tumor-derived exosomes in epithelial mesenchymal transition(EMT).Transl Cancer Res,2017.6(Suppl 1):p.S90-S92.  

[26].Zhang,X.,et al.,Hypoxic BMSC-derived exosomal miRNAs promote metastasis of lung cancer cells via STAT3-induced EMT.Mol Cancer,2019.18(1):p.40.  

[27].Wang,L.,et al.,Lung CSC-derived exosomal miR-210-3p contributes to a pro-metastatic phenotype in lung cancer by targeting FGFRL1.J Cell Mol Med,2020.24(11):p.6324-6339.  

[28].Jeppesen,D.K.,et al.,Quantitative proteomics of fractionated membrane and lumen exosome proteins from isogenic metastatic and nonmetastatic bladder cancer cells reveal differential expression of EMT factors.Proteomics,2014.14(6):p.699-712.  

[29].Yoshizaki,T.,et al.,Pathogenic role of Epstein-Barr virus latent membrane protein-1 in the development of nasopharyngeal carcinoma.Cancer Lett,2013.337(1):p.1-7.  

[30].Wang,X.,et al.,Hypoxic Tumor-Derived Exosomal miR-301a Mediates M2 Macrophage Polarization via PTEN/PI3Kgamma to Promote Pancreatic Cancer Metastasis.Cancer Res,2018.78(16):p.4586-4598.  

[31].You,Y.,et al.,Matrix metalloproteinase 13-containing exosomes promote nasopharyngeal carcinoma metastasis.Cancer Sci,2015.106(12):p.1669-77.  

[32].Hicklin,D.J.and L.M.Ellis,Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis.J Clin Oncol,2005.23(5):p.1011-27.  

[33].Spannuth,W.A.,A.K.Sood and R.L.Coleman,Angiogenesis as a strategic target for ovarian cancer therapy.Nat Clin Pract Oncol,2008.5(4):p.194-204.  

[34].Momeny,M.,et al.,Anti-tumour activity of tivozanib,a pan-inhibitor of VEGF receptors,in therapy-resistant ovarian carcinoma cells.Sci Rep,2017.7:p.45954.  

[35].Katoh,M.,Therapeutics targeting angiogenesis:genetics and epigenetics,extracellular miRNAs and signaling networks(Review).Int J Mol Med,2013.32(4):p.763-7.  

[36].Nishida,N.,et al.,Angiogenesis in cancer.Vasc Health Risk Manag,2006.2(3):p.213-9.  

[37].Sharghi-Namini,S.,et al.,Dll4-containing exosomes induce capillary sprout retraction in a 3D microenvironment.Sci Rep,2014.4:p.4031.  

[38].Skog,J.,et al.,Glioblastoma microvesicles transport RNA and proteins that promote tumour growth and provide diagnostic biomarkers.Nat Cell Biol,2008.10(12):p.1470-6.  

[39].Gesierich,S.,et al.,Systemic induction of the angiogenesis switch by the tetraspanin D6.1A/CO-029.Cancer Res,2006.66(14):p.7083-94.  

[40].Liu,Y.,et al.,STAT3-regulated exosomal miR-21 promotes angiogenesis and is involved in neoplastic processes of transformed human bronchial epithelial cells.Cancer Lett,2016.370(1):p.125-35.  

[41].Grimolizzi,F.,et al.,Exosomal miR-126 as a circulating biomarker in non-small-cell lung cancer regulating cancer progression.Sci Rep,2017.7(1):p.15277.  

[42].Chen,J.,et al.,Aspirin inhibits hypoxia-mediated lung cancer cell stemness and exosome function.Pathol Res Pract,2019.215(6):p.152379.  

[43].Monteforte,A.,et al.,(*)Glioblastoma Exosomes for Therapeutic Angiogenesis in Peripheral Ischemia.Tissue Eng Part A,2017.23(21-22):p.1251-1261.  

[44].Ludwig,N.,et al.,Exosomes from HNSCC Promote Angiogenesis through Reprogramming of Endothelial Cells.Mol Cancer Res,2018.16(11):p.1798-1808.  

[45].Hoshino,A.,et al.,Tumour exosome integrins determine organotropic metastasis.Nature,2015.527(7578):p.329-35.  

[46].Das,A.,et al.,Exosomes as a storehouse of tissue remodeling proteases and mediators of cancer progression.Cancer Metastasis Rev,2019.38(3):p.455-468.  

[47].Akbar,N.,et al.,Extracellular vesicles in metabolic disease.Diabetologia,2019.62(12):p.2179-2187.  

[48].Romeo,E.,et al.,The Vicious Cross-Talk between Tumor Cells with an EMT Phenotype and Cells of the Immune System.Cells,2019.8(5).  

[49].Kim,D.H.,et al.,Exosomal PD-L1 promotes tumor growth through immune escape in non-small cell lung cancer.Exp Mol Med,2019.51(8):p.1-13.  

[50].Ning,Y.,et al.,Tumor exosomes block dendritic cells maturation to decrease the T cell immune response.Immunol Lett,2018.199:p.36-43.  

[51].Fabbri,M.,et al.,MicroRNAs bind to Toll-like receptors to induce prometastatic inflammatory response.Proc Natl Acad Sci U S A,2012.109(31):p.E2110-6.  

[52].Berchem,G.,et al.,Hypoxic tumor-derived microvesicles negatively regulate NK cell function by a mechanism involving TGF-beta and miR23a transfer.Oncoimmunology,2016.5(4):p.e1062968.  

[53].Huang,S.H.,et al.,Epidermal growth factor receptor-containing exosomes induce tumor-specific regulatory T cells.Cancer Invest,2013.31(5):p.330-5.  

[54].Nie,H.,et al.,Use of lung-specific exosomes for miRNA-126 delivery in non-small cell lung cancer.Nanoscale,2020.12(2):p.877-887.  

[55].Grimolizzi,F.,et al.,Exosomal miR-126 as a circulating biomarker in non-small-cell lung cancer regulating cancer progression.Sci Rep,2017.7(1):p.15277.  

[56].Qian,B.Z.and J.W.Pollard,Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis.Cell,2010.141(1):p.39-51.  

[57].Baig,M.S.,et al.,Tumor-derived exosomes in the regulation of macrophage polarization.Inflamm Res,2020.69(5):p.435-451.  

[58].Ying,X.,et al.,Epithelial ovarian cancer-secreted exosomal miR-222-3p induces polarization of tumor-associated macrophages.Oncotarget,2016.7(28):p.43076-43087.  

[59].Wang,D.,et al.,Exosome-encapsulated miRNAs contribute to CXCL12/CXCR4-induced liver metastasis of colorectal cancer by enhancing M2 polarization of macrophages.Cancer Lett,2020.474:p.36-52.  

[60].Li,X.,et al.,Regulation of Macrophage Activation and Polarization by HCC-Derived Exosomal lncRNA TUC339.Int J Mol Sci,2018.19(10).  

[61].Liang,Y.,et al.,LncRNA BCRT1 promotes breast cancer progression by targeting miR-1303/PTBP3 axis.Mol Cancer,2020.19(1):p.85.  

[62].Peinado,H.,et al.,Melanoma exosomes educate bone marrow progenitor cells toward a pro-metastatic phenotype through MET.Nat Med,2012.18(6):p.883-91.  

来源：医学界肿瘤频道 2023-03-11

打赏