肝研速览第四十三期丨四大期刊六篇研究报告奉上

引言

为帮助临床医生快速了解肝病学领域国内外研究进展，肝胆相照平台与吉林大学第一医院感染病中心/肝病科联合推出精品栏目--“肝研速览”。

“肝研速览”第四十三期，我们对发表于Hepatology Research、Journal of Hepatology、Clinical Gastroenterology and Hepatology、Hepatology的六篇研究报告进行分享，以启迪临床。

Hepatology Research

慢性丙型肝炎患者糖耐量异常与肝相关疾病和心血管疾病的关系

2023年5月，来自日本爱媛大学医学院的学者们以“Association of abnormal glucose tolerance with liver‐related disease and cardiovascular diseases in patients with chronic hepatitis C”为题发表了一篇研究，证明了丙型肝炎合并糖尿病患者比丙型肝炎糖耐量正常患者或合并糖尿病前期患者有更高的HCC和心血管疾病事件的风险，但是发生肝脏相关事件，特别是肝硬化并发症的风险并没有增加。

丙型肝炎合并糖尿病(DM)被认为是肝纤维化进展、肝细胞癌(HCC)和心血管疾病发展的危险因素。然而，一些研究可能缺乏葡萄糖耐受不良的适当诊断。我们的目的是研究在准确诊断为糖耐量受损的丙型肝炎患者中，与糖耐量异常有关的肝脏相关疾病(包括肝细胞癌和肝硬化并发症，如腹水、食道和胃静脉曲张以及肝性脑病)和心血管疾病的发生风险。

这项纵向回顾性研究纳入了从1991年9月到2015年1月在爱媛大学医院接受抗丙肝治疗的365名慢性丙型肝炎患者。根据口服葡萄糖耐量试验结果，将患者分为糖耐量正常(NGT)组、糖尿病前期组和糖尿病组。

结果表明，单变量和多变量(校正了潜在的混杂因素)分析均显示，DM组发生HCC和心血管事件的风险显著高于NGT组。然而，在多变量分析中，肝脏相关疾病特别是肝硬化并发症，两者之间没有显著的相关性。此外，糖尿病前期组在任何方面都没有显著的风险。

总之，与伴有NGT或糖尿病前期的丙型肝炎患者相比，合并糖尿病的丙型肝炎患者发生HCC和心血管疾病的风险更高，但是发生肝脏相关事件特别是肝硬化并发症的风险没有增加。因此，对于丙型肝炎患者，需要根据其糖耐量情况进行适当的随访。

摘译自：Konishi F, Miyake T,et al. Association of abnormal glucose tolerance with liver-related disease and cardiovascular diseases in patients with chronic hepatitis C . Hepatol Res.  2023 May 15.

吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 李楠 辛桂杰 报道

Hepatology Research

苯扎贝特联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性胆管炎患者有效性的决定因素

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性胆汁淤积性疾病，若治疗不恰当则会进展为肝硬化和肝衰竭。对于对熊去氧胆酸(UDCA)应答欠佳的PBC患者(约30%-40%)，目前正在使用奥贝胆酸(OCA)和苯扎贝特(BZF)，并已证明可改善远期结局。然而，即使联合治疗，仍有患者死亡或接受肝移植。2023年6月，日本东京帝京大学医学院医学系Kosuke Matsumoto等人以“Determinants of the effectiveness of bezafibrate combined with ursodeoxycholic acid in patients with primary biliary cholangitis”为题发表了一篇研究，在本研究中，探索了接受熊去氧胆酸和苯扎贝特联合治疗的患者的预后指标。

利用日本PBC登记系统，纳入了在2000年或之后接受熊去氧胆酸和苯扎贝特治疗的患者。研究的协变量包括基线协变量(性别、年龄、ALP、白蛋白和组织学分期)和治疗协变量(开始UDCA到开始BZF的时间、BZF治疗时间)。采用多变量校正的Cox比例风险模型评估两项主要结局(全因死亡或肝移植和肝病相关死亡或肝移植)。

研究共纳入772例患者，所有患者首先接受UDCA治疗，然后接受BZF作为补充治疗。中位随访时间为7.1年。使用Cox回归模型并且协变量调整后，发现胆红素(HR 6.85,95%CI 1.73-27.1,P=0.006)、碱性磷酸酶(HR 5.46,95%CI 1.32-22.6,P=0.019)和组织学分期(HR 4.87,95%CI 1.16-20.5,P=0.031)与无肝移植生存率相关，治疗变量(从UDCA到BZF的持续时间和BZF的暴露时间)与无肝移植生存率没有显著相关性。免于肝病相关死亡或肝移植的生存率与白蛋白(HR 7.72, 95% CI 1.48-40.4,P=0.016)和胆红素(HR 14.5, 95% CI 2.37-88.5, P=0.004)显著相关，与UDCA单药治疗相似。

总之，在接受联合治疗的PBC患者中，预后变量与接受UDCA单药治疗的患者相似。研究结果也表明早期诊断PBC患者的重要性，因为在晚期阶段BZF的有效性降低，但目前尚不清楚为什么BZF的有效性在晚期病例中会降低，研究者认为BZF应该用于UDCA反应不完全的患者，即使是在晚期阶段，因为据报道BZF有助于减少瘙痒。

摘译自：Kosuke Matsumoto, Junko Hirohara , et al. Determinants of the effectiveness of bezafibrate combined with ursodeoxycholic acid in patients with primary biliary cholangitis. Hepatol Res. 2023.

吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 吕彦青 季慧范 报道

Journal of Hepatology

接种SARS-CoV-2疫苗后肝损伤的形态学和分子学分析揭示了其所具明显特征

接种COVID-19疫苗后的肝损伤非常罕见，且与自身免疫性肝炎 (AIH) 具有临床和组织形态学上的相似性。人们对COVID-19疫苗性肝损伤(VILI)的病理生理学及其与自身免疫性肝炎的关系知之甚少。2023年6月的Journal of hepatology上，Sarp Uzun等人发表题为“Morphologic and molecular analysis of liver injury after SARS-CoV-2 vaccination reveals distinct characteristics”的文章。该研究将VILI与AIH进行了一系列比较。 

该研究纳入6例VILI患者及9例初步诊断为AIH患者的福尔马林固定和石蜡包埋肝活检样本。对两个队列的组织形态学评估、全转录组和空间转录组测序、多重免疫荧光和免疫库测序进行了比较。

两个队列的组织形态相似，但VILI患者标本有更明显的小叶中心坏死。基因表达谱分析显示，VILI中线粒体代谢和氧化应激相关途径较多，干扰素反应途径富集较少。

多重分析显示，VILI中的炎症以CD8效应T细胞为主，类似于药物诱导的自身免疫性肝炎(DI-AILH)。相比之下，AIH则显示出CD4效应T细胞和CD79a B和浆细胞的优势。T细胞受体(TCR)和B细胞受体(BCR)测序显示，T细胞和B细胞克隆在VILI中比在自身免疫性肝炎中更明显。此外，在肝脏中检测到的T细胞克隆也在血液中发现。有趣的是，对TCR β链和免疫球蛋白重链可变连接基因使用情况的分析进一步表明，TRBV6-1、TRBV5-1、TRBV7-6和IgHV1-24基因在VILI与AIH二者中明显不相同。

其研究结果支持COVID-19疫苗接种引起的肝损伤与AIH有关，但在组织形态学、通路激活、细胞免疫浸润和T细胞抗原受体取用方面显示出与自身免疫性肝炎的明显差异。VILI可能是一个独立的实体，它不同于AIH，与DI-AILH的关系更密切。因此，许多应用COVID-19疫苗引起肝损伤的患者很有可能完全康复，并且不会发展为长期AIH。

摘译自：Uzun S, Zinner C, et al. Morphologic and molecular analysis of liver injury after SARS-CoV-2 vaccination reveals distinct characteristics.J Hepatol. 2023;S0168-8278(23)00348-3.

吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 李航 高普均 报道

Journal of Hepatology

AMMON-OHE模型的开发和验证，以预测肝硬化门诊患者发生明显肝性脑病的风险

2023年6月，西班牙巴伦西亚大学临床医院消化疾病科的Maria Pilar Ballester在期刊Journal of Hepatology(IF=30.083)以“Development and validation of the AMMON-OHE model to predict risk of overt hepatic encephalopathy occurrence in outpatients with cirrhosis”为题发表肝硬化研究成果，开发并验证了预测肝硬化门诊患者发生明显肝性脑病风险的AMMON-OHE模型。

作者假设，氨水平可能提高，甚至优于目前使用的神经心理或心理物理测试的能力，以分层门诊肝硬化患者发生OHE的风险。因此，作者想要确定氨和神经心理或心理物理测试的作用，并开发一种新的预后模型，即AMMON-OHE模型，以对稳定的肝硬化门诊患者首次发生OHE的风险进行分层。

作者对就诊于欧洲三家独立三级医院(西班牙瓦伦西亚临床大学医院、英国伦敦皇家自由医院、西班牙塞维尔亚德尔罗西奥医院)的既往无OHE的门诊患者进行了一项观察性、前瞻性研究，随访时间中位数为 2.5年。心理测量肝性脑病评分(PHES)≤4或临界闪烁频率(CFF)<39 被认为是异常的。在各自的参考实验室将氨标准化为正常上限(AMM-ULN)。进行多变量衰弱竞争风险分析和随机生存森林分析来预测未来的OHE并开发AMMON-OHE模型。使用来自两个独立单位的267名和381名患者进行了外部验证。根据PHES或CFF和氨，发生OHE的时间存在显著差异，PHES异常加上高AMM-ULN的患者风险最高。在多变量分析中，AMM-ULN(而非PHES或CFF)是OHE发展的独立预测因子。AMMON-OHE模型包括性别、糖尿病、白蛋白、肌酐和AMM-ULN，并在两个外部验证队列中显示C指数分别为0.844和0.728。

作者的研究开发并验证了AMMON-OHE模型，该模型包含易于获得的临床和生化变量，可用于识别发生首次OHE的高危门诊患者。

摘译自：Ballester MP, Tranah TH, et al. Development and validation of the AMMON-OHE model to predict risk of overt hepatic encephalopathy occurrence in outpatients with cirrhosis. J Hepatol. 2023;S0168-8278(23)00351-3.

吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 时佳鹤 辛桂杰 报道

Clinical Gastroenterology and Hepatology

他汀类药物与非肝硬化慢性肝病患者严重肝病风险降低有关

2023年4月，Rajani Sharma等学者以“Statins Are Associated With a Decreased Risk of Severe Liver Disease in Individuals With Noncirrhotic Chronic Liver Disease”为题发表了一篇研究，验证了他汀类药物与非肝硬化性慢性肝病(CLD)患者严重肝病风险降低有关。

目前关于他汀类药物对非肝硬化性CLD进展为严重肝病的潜在影响知之甚少。

这项研究使用了瑞典全国队列中的肝脏组织病理学数据，研究确定了3862名CLD和他汀类药物暴露的非肝硬化患者，定义具有累积限定日剂量≥30为他汀类药物暴露。通过直接1:1匹配和倾向评分匹配，将他汀类药物使用者与3862例非他汀类药物使用者进行匹配。采用Cox回归估计严重肝病(肝硬化、肝细胞癌和肝移植/肝脏相关死亡率的复合)发生的主要结局的危险比(HRs)。

CLD患者中共有45.3%患有非酒精性脂肪性肝病，21.9%患有酒精相关性肝病，17.7%患有病毒性肝炎，15.1%患有自身免疫性肝炎。在随访评估期间，234名(6.1%)他汀类药物使用者与276名(7.1%)非使用者出现严重的肝病。他汀类药物的使用与发生严重肝病的风险降低有关(HR，0.60;95%CI，0.48-0.74)。

结果表明，酒精相关性肝病(HR,0.30;95%CI,0.19-0.49)和非酒精性脂肪性肝病(HR,0.68;95%,CI,0.45-1.00)中严重肝病的发生率显著降低，但在病毒性肝炎(HR，0.76;95% CI，0.51-1.14)或自身免疫性肝炎(HR，0.88;95% CI,0.48-1.58)中没有。他汀类药物的使用在纤维化前期和纤维化阶段均有保护作用。他汀类药物的使用与较低的肝硬化进展率(HR，0.62;95% CI，0.49-0.78)、肝细胞癌(HR，0.44;95% CI，0.27-0.71)和肝脏相关死亡率(HR，0.55;95% CI，0.36-0.82)有关。

总之，在非肝硬化CLD患者中，他汀类药物的使用与较低的严重肝病发生率有关，表明其潜在的疾病改善作用。

摘译自：Sharma R, Simon TG, et al. Statins Are Associated With a Decreased Risk of Severe Liver Disease in Individuals With Noncirrhotic Chronic Liver Disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2023 Apr 28:S1542-3565(23)00317-8.

吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 纪竹慧 辛桂杰 报道

Hepatology

晚期HCC免疫治疗的替代终点和改良终点

2023年4月， David Hsiehchen等学者以“Surrogate and modified endpoints for immunotherapy in advanced hepatocellular carcinoma”为题发表了一篇研究，支持使用RECIST ORR作为评估新兴治疗的适当信号发现措施。

免疫疗法已经改变了HCC的治疗模式。替代终点和改良终点用于评估临床研究的早期成功率并指导临床实践。我们试图确定替代终点和对传统肿瘤反应标准(RECIST)的修改，包括改良的RECIST(mRECIST和免疫改良的RECEST)，是否是预测免疫疗法治疗的HCC总生存率(OS)的有效措施。

我们对IMbrave150试验中接受阿替利珠单抗和贝伐单抗治疗的患者进行了个体水平的事后分析(N=279)，并对接受免疫疗法治疗的多中心真实世界患者队列进行了横断面分析(N=328)。采用Kaplan-Meier法以2个月为界标时间点进行生存分析，评估ORR和OS之间的关系。这项研究纳入了2组研究，IMbrave150和RW队列。IMbrave150是一项随机3期试验，证明了阿替利珠单抗联合贝伐单抗与索拉非尼相比，在既往未接受系统治疗的Child-Pugh A级晚期HCC患者中具有优越性。IMbrave150的数据通过公共数据共享平台Vivli进行访问。RW队列包括三个中心(2个在美国，1个在亚洲)的328名Child-Pugh A或B级患者，他们在初始或后续治疗中接受抗PD-1/L1疗法(阿替利珠单抗加贝伐单抗、派姆单抗或纳武利尤单抗)治疗。RW队列的纳入标准包括2019年1月至2022年1月期间在3个临床中心连续接受晚期HCC治疗的患者。

界标时间点分析显示，RECIST的客观缓解率(ORR)与更大的总生存时间相关，包括Child-Pugh A和B患者以及在一线或二线环境中接受免疫治疗的患者(IMbrave150:HR 0.24，95%CI 0.17-0.33；RW:HR 0.25，95%CI 0.15-0.43)(mRECIST:HR 0.30，95%CI 0.22-0.42；imRECIST:HR0.36，95%CI0.30-0.51)。由RECIST确定的无进展生存率仅与总体生存率中度相关，使用mRECIST或imRECIST未改善这种相关性。

我们的研究结果阐明了替代终点和修饰终点在免疫疗法治疗的HCC中的效用，并支持使用RECIST ORR作为评估新兴治疗的适当信号发现措施。与预期目的相反，mRECIST和imRECIST在预测OS益处方面没有提供有意义的改进。

摘译自：Lim M, Muquith M, et al. Surrogate and modified endpoints for immunotherapy in advanced hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2023 Jun 1.

吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 李嘉杰 季慧范 报道

本文图片均引自发表文献

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