科研丨AJRCCM(IF:30.5): 肺动脉高压患者具有促炎性肠道微生物组和改变的循环微生物代谢物

编译：微科盟溧阳，编辑：微科盟居居、江舜尧。

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导读  

炎症导致肺动脉高压(PAH)。肠道生态失调通过改变循环微生物代谢物引起免疫失调和全身炎症；然而，对PAH患者肠道生态失调和微生物代谢产物知之甚少。本研究对PAH患者、家庭对照组和健康对照组的粪便进行16S rRNA基因和宏基因组测序，检测了各组受试者血浆中的炎症标志物、肠道通透性和微生物代谢物。结果表明，PAH患者的肠道微生物群多样性较低。Shannon多样性指数与肺血管疾病相关，但与右心室功能无关。PAH患者在系统发育水平上具有不同的肠道微生物特征，产生抗炎短链脂肪酸(SCFAs)和次级胆汁酸的肠道微生物基因拷贝较少，编码这些基因的物种相对丰度较低。与肠道微生物变化一致，PAH患者血浆中SCFAs和次级胆汁酸浓度相对较低。PAH患者体内富集了含有编码促炎微生物代谢物三甲胺的微生物基因的物种。PAH患者与家庭对照组之间肠道菌群和循环微生物代谢物的变化不如PAH患者与健康对照组之间的差异显著。综上所述，PAH患者存在促炎性肠道生态失调，其中较低的循环SCFAs和次级胆汁酸可能促进肺血管疾病。这些结果支持研究调节肠道微生物组作为PAH的潜在治疗方法。  

论文ID

原名：Pulmonary Arterial Hypertension Patients Have a Proinflammatory Gut Microbiome and Altered Circulating Microbial Metabolites

译名：肺动脉高压患者具有促炎性肠道微生物组和改变的循环微生物代谢物

期刊：American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

IF：30.528

发表时间：2023.3

通讯作者：Thenappan Thenappan

通讯作者单位：美国明尼苏达大学

DOI号：10.1164/rccm.202203-0490oc

实验设计

结果

1 研究对象

表1列出了人口统计学数据和临床元数据。与健康对照组相比，PAH患者年龄较大，女性居多，BMI和CCI较高，有更明显的吸烟史和抗生素使用史。与家庭对照组相比，PAH患者CCI较高，但在其他人口统计学上无显著差异。PAH病因包括：27%的特发性PAH(IPAH)，48%的结缔组织疾病相关PAH(CTD-PAH)，8%的先天性心脏病，7%的门脉性肺动脉高压，6%的药物性PAH，3%的HIV感染，以及1例肺静脉闭塞性疾病患者。大多数是接受PAH特异性治疗的常见患者。患者为中度PAH，mPAP为386±10 mm Hg，PVR为5.3±2.8 Wood units，平均肺动脉顺应性2.5±1.2 ml/mm Hg，平均心输出量5.5±1.5 L/min。RV功能减小，平均RV面积变化分数为32±12 %。平均REVEAL评分为6.6±3.6，分别有53%、29%和18%的患者处于低、中、高风险类别。

表1 研究参与者的基线人口统计学和临床特征。  

2 PAH患者肠道微生物多样性显著减少

通过Shannon多样性指数测量，与健康对照组相比，PAH患者的细菌多样性显著降低(图1A；P<0.0001)，但反映群落丰富度的Chao1指数无差异(图1B)。在使用Bray-Curtis相异性指数进行相似性分析的基础上，发现PAH患者的肠道微生物与健康对照组不同(图1C；P＜0.001；R=0.246)。与家庭对照组相比，PAH患者Shannon和Chao1多样性也显著降低(图1A和1B；P=0.009，P<0.001)。然而，PAH患者的微生物群落与家庭对照受试者的微生物群落重叠(图1C；P=0.214；R=0.063)。PAH患者和家庭对照受试者肠道菌群组成更相似的一个可能解释是，他们在当地环境中共享肠道微生物。为了验证这一假设，我们计算了共同居住PAH-family对(true)和随机生成的PAH-family对( random)之间Bray-Curtis相异性的差异。PAH-family对(true)之间的差异显著小于随机配对之间的差异(图1D；P=0.017)，这意味着PAH-family对之间的相似性可能是由于同居。

当我们将CTD-PAH患者和IPAH患者的肠道微生物与健康和家庭对照组进行比较时，得到了类似的结果。IPAH患者与CTD-PAH患者的Shannon多样性、Chao1和Bray-Curtis相异性指数均无差异。这些结果表明，与健康对照组相比，PAH患者肠道微生物多样性和组成减少，与家庭对照受试者存在一些明显差异，特别是那些非同居的患者。

图1 与对照组相比，肺动脉高压(PAH)患者的肠道微生物群多样性减少。

健康对照、家庭对照组(Fam)和PAH患者Shannon多样性(A)和Chao1(B)指数；(C)健康对照组、Fam对照组和PAH患者的PCoA图显示了成对的Bray-Curtis距离。对Bray-Curtis两两不相似指数进行相似统计分析，对各组进行比较；(D)共同居住的PAH-Fam对之间的Bray-Curtis差异(true)明显小于随机生成的PAH-Fam对之间的差异(random)。圆形表示健康对照组，正方形表示Fam对照组，三角形表示PAH患者。  

3 PAH患者在系统发育水平上具有独特的肠道微生物组特征

LEfSe分析确定了PAH患者与健康对照组之间的肠道微生物组成差异。PAH患者拟杆菌门和变形菌门成员的相对丰度较高，厚壁菌门和放线菌门成员的相对丰度较低。与家庭成员相比，PAH患者肠道微生物群中拟杆菌门的相对丰度也更高。

为了评估PAH患者中拟杆菌门的富集是否由其成员的不均匀扩张所驱动，我们进行了SNPs分析。尽管PAH患者中拟杆菌科和拟杆菌属(Bacteroides)的相对丰度有所增加，但这些分类群中不同oligotypes的数量显著减少。厚壁菌门科Ruminococcaceae和Lachnospiraceae中不同oligotypes的数量也显著减少，反映了PAH患者中这些科水平物种相对丰度的降低。

对宏基因组数据进行LEfSe分析发现，在物种水平上，PAH患者与健康对照和家庭对照组之间存在多种分类差异。与健康对照组相比，PAH患者的肠道微生物中几种促炎物种的相对丰度更高(Bacteroides thetaiotaomicron、Parabacteroides distasonis和B. vulgatus)，抗炎物种的相对丰度更低(Faecalibacterium prausnitzii、Eubacterium rectale、Ruminococcus bicirculans、Roseburia sp.和Bifidobacterium adolescentis)(图2A)。同样，与家庭对照组相比，PAH患者的肠道微生物中几种抗炎物种(E. rectale、Butyrivibrio sp.、B. angulatum、Lachnospira pectinoschiza和R. torques)的相对丰度较低。

图2 肺动脉高压(PAH)患者与健康和家庭对照组相比，在系统发育水平上具有不同的肠道微生物组特征。

(A)健康对照组与PAH患者、(B)家庭对照组与PAH患者之间宏基因组数据的LEfSe分析。灰条为健康对照，蓝条为家庭对照，红条为PAH患者。  

4 PAH中微生物特征的多元分析

为了评估PAH患者与对照受试者之间微生物的相关性，我们进行了多元线性回归分析。PAH患者的Shannon多样性指数低于健康和家庭对照组，与年龄、性别、BMI、吸烟史、抗生素使用和CCI无关，但调整后Chao1指数组间差异不再显著(表2)。同样，在调整这些协变量后，与健康对照组相比，PAH患者中大多数差异丰富的类群相对丰度仍然显著(表3)。在调整这些协变量后，PAH患者与家庭对照受试者之间差异丰富的类群相对丰度差异不再显著，但Butyrivibrio sp. coabundance gene 318和B. angulatum除外(表4)。

表2 肺动脉高压患者肠道微生物多样性指标的多变量分析。

表3 LEfSe分析肺动脉高压患者与健康对照组的差异丰富菌种。

表4 LEfSe分析肺动脉高压患者与家庭对照组的差异丰富菌种。

5 肠道生态失调与肺血管疾病的严重程度相关，但与RV功能无关

接下来，为了确定肠道微生物多样性降低与PAH严重程度之间是否存在关联，通过Shannon多样性指数对肺血管疾病的血流动力学指标进行了线性回归分析。Shannon多样性与mPAP(图3A，P=0.015)和PVR(图3B，P＜0.0001)呈显著线性负相关，与肺动脉顺应性呈显著线性正相关(图3C；P=0.035)。这些结果表明，肠道微生物多样性降低与肺血管疾病的严重程度增加有关。线性回归分析显示Shannon多样性与超声心动图(RV面积变化分数)和血流动力学(右心房平均压和心输出量)测量的RV功能无相关性(图3D-3F)。Shannon多样性与血清N端脑利钠肽前体、RV整体纵向应变或RV游离壁纵向应变也无相关性。通过最小二乘判别分析，每个REVEAL风险组中，属水平的数据紧密聚集在一起，表明在疾病严重程度的基础上，PAH患者的肠道微生物在属水平上存在差异。

图3 Shannon多样性指数与肺动脉高压患者肺血管疾病的严重程度相关，但与右心室功能无关。

Shannon多样性指数与(A)mPAP、(B)PVR、(C)PAC呈显著线性负相关；与(D)RVFAC、(E)CO、(F)RA压力无显著线性相关关系。  

6 PAH患者肠道通透性和炎症循环标志物增加

为了评估PAH患者是否有急性炎症，我们分别测量了血浆claudin-3和IL-6浓度。claudin是一种跨膜蛋白，参与紧密连接的形成，claudin-3循环浓度的增加表明肠道通透性增加。与家庭对照组相比，PAH患者血浆claudin-3浓度更高，但与健康对照组相比无显著差异。与健康对照组相比，PAH患者血浆IL-6浓度显著升高，但与家庭对照组相比没有差异。血浆可溶性CD14(sCD14)和内毒素浓度在PAH患者和健康对照组之间没有显著差异。

7 PAH患者循环肠道微生物代谢物发生改变

为了确定PAH患者是否改变了已知影响炎症的微生物代谢物的浓度，测量了血浆氧化三甲胺(TMAO)、短链脂肪酸(SCFAs)和胆汁酸浓度。聚类分析显示，PAH患者与健康对照和家庭对照受试者明显分离，循环SCFAs和胆汁酸减少(图4a)。当比较研究组间个体微生物代谢物血浆浓度时，与健康对照组相比，PAH患者的甘氨胆酸(P=0.0153)、戊酸(P=0.0261)、牛磺脱氧胆酸(P=0.0016)和甘氨石胆酸(P=0.0089)浓度显著降低，丁酸(P＜0.0001)和石胆酸(P=0.0026)浓度显著低于家族对照组(图4A)。PAH患者与健康对照组之间促炎代谢物TMAO浓度无显著差异(图4B)；然而，当根据REVEAL风险评分对PAH患者进行分层时，与健康对照组相比，高风险患者的TMAO浓度明显更高(P=0.0017)。

图4 肺动脉高压(PAH)患者及其家族(Fam)与健康对照组的靶向代谢组学分析。

(A)健康对照、Fam对照和PAH患者短链脂肪酸和胆汁酸循环浓度的靶向代谢组学分层聚类分析显示，PAH患者与健康和Fam对照受试者之间存在明显的分离，热图显示了每组微生物代谢物的组平均值；(B)健康对照组和PAH患者血浆TMAO浓度无显著差异。  

8 PAH患者编码抗炎代谢物合成的一些肠道微生物基因拷贝数较少

宏基因组分析显示，与健康对照组相比，PAH患者参与SCFAs合成和胆汁酸去结合的肠道微生物基因拷贝数显著减少。与健康对照受试者相比，我们没有发现PAH患者中编码三甲胺产生的基因拷贝数更高(图5)。PAH患者与家庭对照受试者的任何代谢物的基因拷贝数没有显著差异(图5)。微生物基因拷贝的分层聚类分析显示，PAH患者与健康对照受试者之间存在明显的分离，家庭对照受试者位于中间(图5)。

图5 

对肠道微生物组宏基因组数据中产生短链脂肪酸、胆汁酸去结合和三甲胺的酶的编码基因进行分层聚类分析，结果显示PAH患者与健康对照受试者明显分离，家庭对照受试者位于中间。热图显示了每组每百万相对基因拷贝的平均值。  

9 具有循环微生物代谢物编码基因的物种相对丰度在组间存在显著差异

检测了所有三个实验组中与微生物代谢物相关的编码基因的物种相对丰度的显著差异。与健康对照组相比，PAH患者具有产生SCFAs的编码基因的几个分类群的相对丰度较低(E. ramulus、Firmicutes sp. Coabundance gene 110、Coprococcus comes、Dorea longicatena、B. adolescentis、Gemmiger formicilis、Fusicatenibacter saccharivorans、E. hallii、Anaerostipes hadrus、Gordonibacter pamelaeae、R. torques、C. catus、C. eutactus和Blautia obeum；图6，7)。与健康对照组相比，PAH患者有较高丰度编码三甲胺产生基因的分类群(Clostridium bolteae、Escherichia coli和Klebsiella pneumoniae，图8A和8B)和较低丰度编码胆汁酸去结合基因的分类群(Collinsella aerofaciens、C. eutactus、A. hadrus、E. ramulus、B. obeum、E. hallii、R. bicirculans、R. torques、E. eligens、F. saccharivorans、R. faecis、D. longicatena、C. catus和R. hominis；图8C)。同样，与家庭对照组相比，PAH患者具有较高丰度的C. bolteae，能够编码TMAO(图8A)，而具有胆汁酸去结合基因的C. aerofaciens的相对丰度较低(图8C)。

图6 

(A-C)含有丁酸合成酶编码基因的物种相对丰度的层次聚类分析，包括(A)羧酸酯酶，(B)丁酸激酶和(C)磷酸丁酰转移酶。热图显示了每组物种相对丰度的组平均值。

图7 

(A-B)具有(A)酰胺酶(参与戊酸和丙酸生产的酶)和(B)丙酸辅酶A转移酶(参与乙酸生产的酶)编码基因的物种相对丰度的层次聚类分析。热图显示了每组物种相对丰度的组平均值。

图8 

(A-C)具有(A)甜菜碱还原酶和(B)胆碱三甲胺裂解酶(这两种酶都参与三甲胺的合成)和(C)胆酰甘氨酸水解酶(一种参与胆汁酸结合的酶)编码基因的物种相对丰度的层次聚类分析。热图显示了每组物种相对丰度的平均值。  

讨论

对18名PAH患者和13名健康对照患者的粪便样本进行了鸟枪宏基因组测序，结果显示，先前文献中报道的产生丁酸和乙酸的细菌丰度较低，而先前文献中报道的产生氧化三甲胺的细菌丰度较高。本研究通过纳入大量特征明确的PAH患者，为该研究增加了几项新发现。我们发现，PAH患者与健康对照组和家庭对照组相比肠道菌群组成有明显差异，其中家庭对照组是一个更好的比较组，因为他们更有可能共享一些肠道菌群。考虑到16S rRNA分析的额外测序覆盖范围和宏基因组学对肠道微生物组功能潜力的直接评估，我们包括了16S rRNA和宏基因组学测序，两者相辅相成。本研究证明，肠道多样性的降低与肺血管疾病的严重程度相关，这进一步加强了PAH和肠道生态失调之间的联系。利用功能宏基因组学，我们发现PAH患者具有促炎肠道微生物组，其产生抗炎微生物代谢物的肠道微生物的相对丰度较低，并富集了产生促炎微生物代谢物的微生物类群。最后，与促炎肠道微生物组一致，我们发现PAH患者改变了有利于炎症的循环微生物衍生代谢物。综上所述，这些观察结果提供了肠道生态失调可能导致PAH发病的潜在机制。

本研究发现，PAH患者中拟杆菌门及其成员(包括拟杆菌科和拟杆菌属)的相对丰度更高，这些细菌与遗传易感宿主的肠道炎症和肠道屏障功能下降有关。TMAO是一种促炎代谢物，在PAH临床前模型中通过巨噬细胞激活引起肺血管平滑肌增生和重塑。Huang及其同事最近报道了中高危PAH患者中TMAO浓度较高的情况。虽然我们没有发现所有PAH患者与健康对照受试者之间血浆TMAO浓度的差异，但我们注意到高危PAH患者血浆TMAO浓度较高。此外，与健康对照组相比，PAH患者体内含有三甲胺生产基因的几个物种的相对丰度增加。

在聚类分析中，与健康和家庭对照受试者不同，PAH患者一些具有抗炎作用的SCFAs的循环浓度相对较低。文献中有一些发现表明SCFAs在调节PAH疾病中的潜在机制。丙酸增加调节性T细胞的数量，这对PAH的发展具有保护作用。戊酸和丁酸是有效的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。在PAH中，组蛋白去乙酰化酶6在肺动脉平滑肌细胞中的表达增加，并增加了这些细胞的存活和增殖。此外，丁酸治疗可预防和减弱低氧性肺动脉高压大鼠模型中缺氧引起的右心室收缩压升高、右心室肥厚和肺血管重塑。从机制上讲，丁酸可以减少缺氧大鼠肺部炎症并调节细胞因子的浓度。此外，丁酸衍生物4-苯基丁酸还可通过减弱肺血管平滑肌细胞的内质网应激，预防和逆转野百合碱诱导肺动脉高压模型中的肺血管重构。

因此，减少的SCFAs可能促进有利于肺动脉平滑肌细胞增殖和纤维化的环境，从而引发或恶化PAH疾病。虽然丙酸浓度无显著差异，但戊酸和丁酸浓度在PAH患者中显著降低。与此一致，PAH患者编码产生戊酸和丙酸的酰胺酶的基因拷贝数较少，同时含有这些基因的几种物种的相对丰度也较低。此外，宏基因组分析发现，在PAH患者中，编码三种丁酸生成酶中的一种(磷酸丁酰转移酶)的基因减少。我们发现，在PAH患者中，大约一半具有这些基因的物种的相对丰度都降低了。尽管抗炎的乙酸在PAH患者中并没有显著降低，但编码产生乙酸的丙酸辅酶A转移酶的基因拷贝数在PAH患者中显著减少，编码这种酶的所有物种相对丰度也降低。基因拷贝数、相对丰度和血液浓度之间的潜在变化可能是由于宿主环境的变化和肠道菌群对SCFAs的能量利用。

胆汁酸稳态是宿主和肠道微生物代谢之间的微妙平衡，宿主产生初级胆汁酸，微生物利用这些产生次级胆汁酸。次级胆汁酸具有抗炎作用，尤其是石胆酸和牛磺石胆酸，它们是TGR5的强效激动剂，可抑制LPS诱导的促炎细胞因子的产生，并诱导内皮细胞血管扩张性一氧化氮的合成。同样，在高血压大鼠模型中，甘氨脱氧胆酸降低了肠系膜血管床对去甲肾上腺素的反应性。牛磺胆酸和牛磺脱氧胆酸也会引起动脉扩张。在分层聚类分析中，PAH患者具有特异性，其血浆胆汁酸浓度相对较低。先前的多项临床前研究表明，胆汁酸在调节PAH疾病中的潜在作用机制。胆汁酸受体(法尼醇X受体)在肺动脉内皮细胞中表达。该受体的配体激活引起肺动脉内皮细胞内皮素-1的下调和内皮型一氧化氮合酶的上调。在野百合碱PAH大鼠模型中，奥贝胆酸(法尼醇X受体激动剂)可改善肺功能，使跑步机耐力正常化，肺IL-6 mRNA表达正常化，减轻RV肥大和肺血管重构。这些数据共同表明，具有抗炎和血管扩张活性的微生物来源胆汁酸的减少可能有助于PAH的发病机制。

虽然有临床前证据表明SCFAs和次级胆汁酸与PAH的发病机制有关，但尚未在PAH患者中进行研究。本研究发现，与健康和家庭对照组相比，PAH患者的SCFAs和次级胆汁酸循环浓度确实降低了。更重要的是，根据我们的功能宏基因组数据，将肠道微生物的改变与PAH患者较低浓度的SCFAs和次级胆汁酸的潜在机制联系起来。为了支持这一点，我们证明，与健康和家庭对照组相比，PAH患者的肠道微生物产生SCFAs和次级胆汁酸的微生物基因拷贝数较少，编码这些基因的物种相对丰度也较低。

尽管与健康和家庭对照组相比，PAH患者的肠道微生物群多样性较低，但在系统发育水平上，PAH患者与家庭对照组之间的差异并不像PAH患者与健康对照组之间的差异那么显著。这可能是由于共同居住使得肠道微生物群更相似。为了支持这一点，我们发现，患者和同居者之间的肠道微生物组成与不与患者同住的随机家庭对照受试者相比具有很高的相似性。此外，家庭对照组的受试者健康状况较差，CCI明显高于健康对照组。尽管与PAH患者共享大部分肠道微生物，但在家庭对照受试者中缺乏PAH表型，有两种可能的解释。尽管PAH患者和家庭对照组之间的肠道微生物组存在相似性，但与家庭对照组相比，PAH患者的肠道微生物组仍然不同，拟杆菌门和该门的几个成员的相对丰度增加，这些微生物的富集与肠道炎症和一些抗炎分类群的相对丰度降低有关。在靶向代谢组学分析中，与家庭对照组相比，PAH患者的抗炎代谢物(丁酸和石胆酸)循环浓度显著降低。PAH患者与家庭对照组之间的这些差异可能是驱动PAH发病机制的关键。另一种可能是，肠道生态失调作为第二个触发因素，在具有遗传易感性的个体(即BMPR2突变携带者)中诱导炎症。与此一致的是，慢性LPS给药会导致Bmpr2＋/-小鼠的肺动脉高压，但在野生型同窝小鼠中没有这种情况。

可以想象，PAH引起的慢性RV衰竭可导致肠充血增加、肠灌注减少、肠通透性增加和肠道生态失调。而Shannon多样性与RV功能的各项测度之间无相关性。相反，Shannon多样性仅与肺血管疾病相关。这些数据表明，PAH患者的肠道生态失调不太可能是由RV衰竭引起的。虽然我们的数据并没有证明PAH与肠道菌群失调之间存在直接的因果关系，但临床前数据表明肠道菌群失调在PAH中的作用机制。抗生素治疗可显著抑制大鼠Sugen-hypoxia模型的肺血管重塑和右心室肥厚，提示在PAH中肠道生态失调的原因作用。此外，一些间接证据表明，PAH与肠道生态失调之间存在潜在的机制联系。首先，已知PAH的多种风险因素，包括HIV感染、血吸虫感染和甲基苯丙胺的使用，会导致肠道生态失调。其次，肠道生态失调导致肠道通透性增加，允许肠道细菌和/或细菌产物(如内毒素)易位。虽然我们没有发现PAH患者和健康对照组之间血浆claudin-3、内毒素和sCD14浓度的差异，但Ranchoux及其同事报告了IPAH和遗传性PAH患者的血清内毒素和sCD14浓度高于健康对照组。与家庭对照组相比，PAH患者的肠道通透性更高。因此，在所有这些观察结果的基础上，肠道生态失调可能通过校准免疫反应引发PAH或促进已经建立的PAH的进展。

本研究的结果具有临床意义。PAH患者有一个独特的有利于全身炎症的肠道微生物群。临床前模型表明肠道生态失调与PAH之间存在因果关系。此外，间歇性禁食对肠道微生物的改变改善了野百合碱PAH大鼠模型的RV功能。因此，调节肠道微生物组不仅可以减少肺血管重塑，还可以改善右心室功能，这可能取决于干预的时机。总体而言，这些数据支持进一步的研究，以探究微生物群移植疗法是否可以用于治疗PAH。

本研究存在几个局限性。微生物组分析的健康对照对象的年龄和性别与PAH患者不匹配；当我们在多变量模型中对这些差异进行调整时，PAH患者的Shannon多样性指数仍显著降低，并且与健康对照组相比，PAH患者中差异丰富的大多数类群的相对丰度仍然显著。我们主要研究了接受PAH特异性治疗的常见患者。肠道微生物群的变化可能是这些疗法的次要影响。未来的研究应侧重于评估偶发、未接受治疗的PAH患者的肠道微生物组。我们研究了不同病因的PAH患者。然而，在亚组分析中，我们发现IPAH患者和CTD-PAH患者的肠道微生物多样性指数没有差异，CTD-PAH是PAH的两种最常见病因。此外，我们只进行了靶向代谢组学研究。非靶向代谢组学和蛋白质组学可以更深入地了解所有循环微生物产物的变化。虽然这是迄今为止对PAH肠道微生物组的最大研究，但它仍然相对较小。因此，本研究还不足以检验循环微生物代谢物与疾病严重程度之间的相关性。最后，我们研究了粪便菌群，但肠道菌群存在于一个复杂的生态空间中，小肠和粘膜粘附菌群可能与PAH的发病机制更相关。

结论

本研究发现PAH以肠道生态失调为特征，与炎症状态相关的分类群富集，有益分类群丰度较低，并且肺血管疾病的严重程度与肠道微生物群多样性较低有关。本研究还证明，PAH患者改变了循环微生物代谢产物，其生物学效应可以解释PAH的病理生理学。尽管最近在确定PAH的发病机制、诊断和治疗方面取得了进展，但本研究结果为开发以肠道微生物组为靶点的治疗PAH的策略(如菌群移植治疗)提供了令人信服的理论依据。

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