2023CSCO结直肠癌指南更新要点、结直肠癌术前新辅助治疗

摘要

5月13日，浙江大学医学院附属第二医院城东院区成立两周年之际，由浙江大学医学院附属第二医院、CSCO 结直肠癌专家委员会、中国抗癌协会大肠癌专业委员会和浙江省抗癌协会联合主办，《实用肿瘤杂志》、《中华结直肠疾病电子杂志》和《中华胃肠外科杂志》协办的“2023年浙江大学大肠癌学术论坛”在杭州盛大开幕。本次大会的主题为“结直肠癌多学科规范化以及精准化诊治”，旨在聚焦临床研究的最新动态，探讨学术争议的热点话题。大会上国内外知名学者齐聚一堂，共同探讨结直肠癌治疗中最具争议的焦点话题，为大家献上一场群英云集、精彩缤纷的学术盛会，为广大致力于结直肠癌领域研究的学者提供一个共同进步的交流平台。思想碰撞火花四溅，学术争鸣热火朝天，大家都致力于推动中国结直肠领域的进步与发展。会后，CCMTV特别采访到中山大学肿瘤防治中心陈功教授为我们介绍2023CSCO结直肠癌指南更新要点、结直肠癌术前新辅助治疗进展及2023ASCO结直肠癌领域的研究进展。

2023年CSCO结直肠癌指南的整体特色，以及外科治疗部分的更新要点和临床依据

自2017年CSCO指南编写、发表以来，该指南一直倍受同道关注，这与指南的设计、定位是分不开的。一方面，该指南容易被医生理解；另一方面，该指南符合中国国情，推荐使用的治疗手段在中国均能实现。

2023年CSCO结直肠癌指南的整体框架仍包含五部分——总则、筛查、非转移性结肠癌的治疗、转移性结肠癌的治疗以及直肠癌的治疗。今年指南的更新以影像方面为主，在直肠癌术前的影像诊断尤其是MRI方面，明确了很多概念以及术语，例如，什么是侧方淋巴结、侧方淋巴结阳性的诊断标准是什么、治疗之后如何评估、外科的安全切面、T4b、MRF与环周切缘的关系，为影像科医生和外科医生提供了很大帮助。

陈功教授今年主要负责指南中非转移性结直肠癌外科治疗部分的撰写工作。结直肠癌患者根据其MMR/MSI状态分为dMMR与pMMR、MSI-H/MSS/MSI-L，dMMR/MSI-H的结直肠癌可从免疫治疗中获益，因此，对于尚未发生远处转移尤其是局部晚期的的dMMR/MSI-H的结直肠癌患者应首选新辅助免疫治疗。2022年ASCO年会报道的一项关于Dostarlimab的II期单臂临床研究NCT04165772的研究结果指出，入组14例接受免疫治疗的患者（100%）均达到了cCR；而国内的相似的临床研究入组的17例患者中，75%患者达到了cCR+pCR，基于以上的临床研究证据，因此我们今年也在指南中推荐全面开展基于MMR/MSI状态开展的新辅助免疫治疗的策略。

在2022ASCO研究汇报中，澳大利亚的DYNAMIC研究结果肯定了MRD在辅助治疗中的指导作用及价值，因此，2023年的CSCO指南也相应对MRD相关部分进行更新。陈功教授表示，虽然指南暂未推荐MRD检测，但目前在临床上MRD已逐渐用于指导肿瘤患者的治疗。

结直肠癌术前新辅助治疗方面的研究进展

局部进展期直肠癌（LARC）全程新辅助治疗（TNT）的Ⅱ期临床试验平台—NRG-GI002，纳入的患者为MSS的II/III期LARC患者，该研究主要目的是观察诸如此类型的“冷肿瘤”患者在接受6个周期的FOLFOX+标准的长程同步新辅助放化疗后，是否能从后续6周期的帕博利珠单抗治疗中获益，其主要研究终点为pCR事件的发生。该研究的初期结果显示，接受后续免疫治疗组较未接受免疫治疗组仅增加了2%的pCR率（31% ），两组未存在统计学差异。今年ASCO GI报道的则为该研究长期生存研究结果，后续帕博利珠单抗组的3年DFS明显延长，提示免疫治疗的效果可能影响的是患者的长期生存结果。
陈功教授表示，作为外科医生，该研究的部分短期目标是令人担忧的，加上免疫治疗组的患者的保肛率由70%下降至59%，虽然两组基于保肛率未有统计学差异，但是11%的保肛率的降低，无论是从病人层面抑或是医生层面都是难以接受的，因此对于该研究长期随访结果，我们还是需要谨慎去看待。

目前，微卫星稳定型直肠癌在术前新辅助治疗过程中加入免疫治疗方面主要探索两种模式，一种为NRG-GI001应用的模式，即与长程同步放化疗联合。在此模式下，国内完成了入组患者例数为140例的研究，发现在标准长程同步放化疗的基础上，加或者不加PD-1单抗，对pCR的贡献不是很大。因此，陈教授表示我们需要转移思路，尝试短程。
目前，全球做了五个长程同步放化疗与免疫联合的研究，三个短程放疗联合免疫治疗新模式的研究。其中，华中科技大学附属协和医院张涛教授的研究是通过短程放疗联合化疗及免疫治疗，最终病人的pCR率可以高达45%-47%。在2023ASCO GI上，戴胜教授团队用同样的模式，即恩沃利单抗联合短程放疗加Xelox，pCR达到近57%。
陈教授表示，在把冷肿瘤变为热肿瘤的过程中，不同的放疗分割模式是否可以发挥不同的放射生物学效应，值得我们研究并期待。今年CSCO指南对于这一点更新特别的注释，如果病人肿瘤位置特别低，不做特殊的治疗已经保不住肛门，同时该病人又不属于微卫星高度不稳定的病人，那么我们可以参考上述提到的小样本临床研究，在放化疗的过程中尝试联合免疫治疗，从而提高保肛率及pCR率。

2023ASCO年会已公布摘要题目，您认为结直肠癌领域值得关注的研究进展

陈教授关注的研究主要是对比单纯化疗和标准的长程同步放化疗的研究：PROSPECT研究，该研究主要针对局部进展期直肠癌患者，入组患者排除掉T4b及肿瘤距齿状线五厘米以下的患者，对比单纯的新辅助化疗（FOLFOX方案）对比新辅助化疗联合长程同步放疗（CRT）的治疗疗效，个人非常期待该研究的结果汇报。同时，陈教授还关注了入选口头报告的中山六院邓艳红主任团队的FOWARC研究——观察单纯化疗是否能部分取代放疗在LARC治疗中的作用，以及NeoCol研究——比较局部晚期结肠癌患者新辅助化疗和标准治疗疗效的Ⅲ期随机临床试验，让我们拭目以待。

陈教授表示，未来直肠癌的治疗会慢慢分化，有很多术前新辅助治疗的模式，但我们的核心是疗效与功能并重，在保证疗效相差不多的同时，选择尽量能保留功能的治疗方式。术前放疗对外科来说是一个很大的困扰和干扰，尤其是术前放疗对于肛门功能的影响，因此如果基于以上临床研究结果我们对于此类型患者仅进行单纯化疗，能够为患者带来益处。

另外在直肠癌领域还有一个长期随访数据的更新——PRODIGE 23，该临床研究对比局部晚期直肠癌患者进行mFOLFIRINOX的全程新辅助治疗和术前放化疗的疗效。

陈教授表示，去年ASCO LBA1的PARADIGM研究，旨在评估在RAS野生型左侧CRC患者中，化疗联合抗EGFR抗体帕尼单抗对比化疗联合贝伐珠单抗的优越性，对此，今年会做更多的适合的biomarker的分析。同时，今年我们将会看到更多的结直肠癌的基因分型以及结直肠癌分子标志物方面的相关研究。基于结直肠癌基因分型及分子标志物检测对结直肠癌患者做精细化的分层，为患者制定个体化精准治疗方案，是未来结直肠癌患者的治疗方向。