全球新药进展早知道6.27

药物研发进展

1.阿斯利康达格列净二甲双胍缓释片在华获批上市

6月26日，阿斯利康达格列净二甲双胍缓释片在华获批上市，用于治疗2型糖尿病。达格列净二甲双胍缓释片于2014年10月30日获FDA批准上市，商品名为Xigduo XR。Xigduo XR是第一个在美国获批的SGLT2抑制剂和盐酸二甲双胍缓释片的每日口服一次复方制剂，主要作为对饮食控制和运动的辅助疗法用来控制Ⅱ型糖尿病患者的血糖浓度。但Xigduo XR具有极少几率的乳酸性酸中毒症状,主要是由于在治疗过程中二甲双胍在体内聚集导致的。因此并不建议Ⅰ型糖尿病患者和糖尿病酮症酸中毒患者使用此药。Xigduo XR 的禁忌症包括中度到重度的肾功能损伤、达格列嗪或二甲双胍过敏史以及代谢性酸中毒包括酮症酸中毒等。二甲双胍可抑制肝葡萄糖生成，减少肠道葡萄糖吸收，增强机体对胰岛素的敏感性，并增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用；达格列净是一种SGLT2抑制剂，可减少肾脏的葡萄糖重吸收，促进葡萄糖从尿液排出。临床数据显示，二甲双胍和SGLT2抑制剂组合后可更有效地降低血糖水平，两药组合的降血糖效果显著高于单独用药。早前国内已上市的二甲双胍+SGLT2抑制剂组成的复方降糖药有二甲双胍恩格列净。Xigduo XR可作为饮食和运动的辅助治疗，在同时使用达格列净和二甲双胍治疗的情况下，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。2019年2月，该复方制剂扩大适应症，适用于2型糖尿病合并中度肾功能损害（肾小球滤过率[eGFR]估计为45-59 mL/min/1.73 m2的慢性肾脏疾病）患者。

2.基石药业RET抑制剂普拉替尼获批新适应症，一线治疗非小细胞肺癌

6月26日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网最新公示，基石药业引进的创新产品普拉替尼胶囊新适应症上市申请已获得批准。根据基石药业此前新闻稿介绍，普拉替尼是一款选择性RET抑制剂，本次在中国获批的上市申请针对适应症为：用于RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗。普拉替尼是一种口服、每日一次、强效高选择性RET抑制剂，它旨在选择性地和有效地靶向致癌性RET突变，包括可能导致治疗耐药的继发性RET突变。普拉替尼由Blueprint Medicines公司开发，基石药业于2018年6月通过合作获得了普拉替尼在大中华区的独家开发和商业化权利。此外，Blueprint Medicines和罗氏（Roche）正在全球（不包括大中华地区）共同开发普拉替尼。根据基石药业此前新闻稿，中国国家药监局已批准普拉替尼用于治疗既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌成人和12岁及以上儿童患者，以及需要系统性治疗且放射性碘难治（如果放射性碘适用）的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者。ARROW研究中国主要研究者、广东省人民医院吴一龙教授此前在基石药业新闻稿中表示，ARROW研究的更新结果与以往报道的研究一致，无论患者先前的治疗如何，在RET融合阳性NSCLC中国患者中都具有快速和持久的抗肿瘤活性，且没有发现新的安全性信号。普拉替尼为中国RET融合阳性NSCLC患者提供了有效的治疗选择。

3.恒瑞医药CDK4/6抑制剂新适应症获批，乳腺癌一线治疗

6月26日，中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，恒瑞医药的CDK4/6抑制剂达尔西利的新适应症上市申请已正式获批。根据恒瑞医药早前发布的新闻稿，此次获批的适应症为：联合芳香化酶抑制剂作为初始治疗，适用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者。CDK4/6全称为细胞周期蛋白依赖性激酶4和6，它是驱动细胞分裂的关键调节因子。研究发现，CDK4/6在许多癌细胞中呈现过表达的现象，进而过度磷酸化和抑制Rb蛋白，导致癌细胞无序增殖。临床研究证实，超过一半的乳腺癌患者会过表达细胞周期蛋白D，且大部分为雌激素受体阳性乳腺癌患者。由于细胞周期蛋白D直接作用于CDK4/6，因此CDK4/6已成为HR阳性转移性乳腺癌患者的重要分子靶点。达尔西利（SHR6390，dalpiciclib）是恒瑞医药研发的一款口服、高效、选择性小分子CDK4/6抑制剂。它能够选择性地抑制CDK4/6激酶活性，进而阻断CDK4/6-Rb信号通路，诱导细胞G1期的阻滞并选择性地抑制Rb高表达肿瘤细胞的增殖，从而达到抗肿瘤的作用。此外，该产品通过经典电子等排体替换引入哌啶结构，从而避免了潜在的肝脏毒性。2022年1月，达尔西利首次在中国获批上市，联合氟维司群用于治疗HR阳性、HER2阴性、经内分泌治疗后进展的复发或转移性乳腺癌。希望此次达尔西利新适应症在中国获批，能够为更多乳腺癌患者带来临床获益。

4.复星凯特CAR-T产品阿基仑赛注射液新适应症在中国获批

6月26日，中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，复星凯特递交的阿基仑赛注射液新适应症上市申请已正式获批。根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）优先审评公示，该产品此次获批适应症为：一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的成人大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）。大B细胞淋巴瘤（LBCL）是常见的一种非霍奇金淋巴瘤（NHL）。由于癌症复发或不产生应答的缘故，大约有30%~40%的LBCL患者需要进行第二线的疗法。历史上该病的标准疗法是一个多步骤的过程，包含对挽救性化疗有应答患者使用包含铂类药物的化学免疫疗法的治疗方案，并随后接受高剂量治疗（HDT）和干细胞移植（ASCT）。然而大约一半的患者由于年龄和合并症无法接受干细胞移植，而无法接受干细胞移植的患者治疗选择非常有限，不接受治疗的患者预期寿命只有3-4个月。阿基仑赛注射液是复星凯特于2017年从吉利德科学（Gilead Sciences）旗下公司Kite Pharma引进Yescarta（Axicabtagene Ciloleucel）技术、并获授权在中国进行本地化生产的靶向CD19自体CAR-T细胞治疗产品。CAR-T免疫细胞治疗是通过基因工程修饰患者自体T细胞，以表达靶向肿瘤抗原的嵌合抗原受体分子，由激活的T细胞介导杀伤肿瘤细胞。ZUMA-7试验是一项全球性随机、开放标签的3期临床试验，共有359位原发难治或12个月内复发的LBCL成人患者入组，主要终点为无事件生存期（EFS），关键次要终点为客观缓解率（ORR）与总生存期（OS）。以往公布的试验结果显示，相比标准治疗组，Yescarta组患者的EFS显著延长（8.3个月 vs 2.0个月）；Yescarta组独立审评委员会评估的ORR为83%，显著优于对照组的50%。

5.超60%患者症状改善，自身免疫性疾病疗法Tepezza最新结果公布

近日，Horizon Therapeutics在内分泌学会年会（ENDO 2023）上报告了甲状腺眼病（thyroid eye disease，TED）疗法Tepezza的4期临床试验结果。Tepezza是美国FDA批准的首个治疗TED的疗法。数据显示，接受治疗24周后，Tepezza组62%的患者的眼球突出症状获得具有临床意义的改善。TED是一种严重、进行性并可能威胁视力的罕见自身免疫性疾病。TED经常发生在甲状腺功能亢进症的患者中，由自身抗体激活细胞内的胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）介导的信号通路引起。这导致一系列负面效应，可能导致长期、不可逆的伤害，包括失明。TED的早期症状可能包括干眼和沙眼；红肿和过度流泪；眼睑收缩；突眼；眼后压力和/或疼痛；以及复视。Tepezza是一种胰岛素样生长因子-1受体抑制剂，在2020年获得美国FDA批准治疗TED。这项随机双盲，含安慰剂对照的4期临床试验达到了其主要疗效终点和关键性次要疗效终点。在24周时，接受Tepezza治疗的患者与接受安慰剂的患者相比，眼球突出从基线减少了2.41毫米，而安慰剂组仅减少了0.92毫米。接受Tepezza治疗的患者中，有62%的患者在眼球突出度上获得了临床上显著的改善（≥2毫米），而接受安慰剂的患者中仅有25%的患者获得了改善。在ENDO展示的结果还显示，根据Graves眼病生活质量问卷（GO-QOL）测量，Tepezza改善了视觉功能，这是一个用于衡量TED患者健康相关生活质量的工具，评分范围从0（最差）到100（最好）。在24周时，在预定的意向治疗群体的分析中，接受Tepezza治疗患者的GO-QOL平均比基线改善8.73分，比安慰剂（2.41）组更高（p=0.03）。试验并未观察到新的安全性信号。

6. Tessa公布现货型CAR-T疗法积极数据

近日，Tessa Therapeutics宣布其现货型细胞疗法TT11X用于治疗复发性或难治性（R/R）霍奇金淋巴瘤患者的临床研究获得了积极的安全性和有效性数据，18名此前接受过多线治疗患者的总缓解率（ORR）达78%，其中7名患者达到了完全缓解（CR）。TT11X是Tessa公司与贝勒医学院（Baylor College of Medicine）共同开发的现货型同种异体CAR-T疗法，用于治疗R/R CD30阳性淋巴瘤。TT11X通过基因工程改造，在同种异体T细胞上表达靶向CD30的嵌合抗原受体。这些高度特化的T细胞具有识别和杀死感染细胞的能力，同时能激活免疫系统的其他部分进行协调反应。此前公布的1期临床试验数据显示，TT11X具有良好的安全性和可喜的疗效迹象，在9名接受治疗的患者中，7名获得临床缓解，其中4名肿瘤完全消失。此次公布的数据显示，18名此前接受过多线治疗的R/R霍奇金淋巴瘤患者在所有4个剂量水平下观察到的总缓解率为78%（14/18），包括7名达到CR的患者和7名达到部分缓解（PR）的患者，较高剂量可改善临床缓解。安全性方面，TT11X的耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性，也没有观察到移植物抗宿主病（GVHD）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），6起可能的细胞因子释放综合征均为1级。

7.康宁杰瑞GLP-1R激动剂融合蛋白获批临床

6月25日，CDE官网显示，康宁杰瑞旗下GLP-1受体激动剂融合蛋白KN056注射液获批临床，适用于饮食及运动控制不佳的2型糖尿病患者的血糖控制。2型糖尿病是临床常见的慢性疾病，长期血糖控制不佳会导致各类并发症，严重影响人类生命及生活质量，大大增加社会负担。根据国际糖尿病联盟的数据，我国糖尿病患者人数已达1.4亿，并呈持续上升趋势。胰高血糖素样肽（GLP-1）受体激动剂能够以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，并通过中枢性的食欲抑制来减少进食量，从而降低血糖。探索新型的GLP-1受体激动剂类药物可以为更多2型糖尿病患者带来更加有效、安全和便利的治疗选择。KN056是苏州康宁杰瑞自主研发的一款GLP-1受体激动剂融合蛋白。基于独特的蛋白质工程技术，KN056在保留GLP-1受体激动活性的同时，具备优异的体内稳定性。临床前研究结果显示，相较于现有的周剂型GLP-1受体激动剂，KN056具有显著延长的体内半衰期。作为新一代的超长效型GLP-1受体激动剂，KN056有望进一步降低给药频次，提高患者用药的依从性与便利性，有助于代谢性疾病的长期、有效管理。在更低频次给药的前提下，康宁杰瑞还在拓展KN056治疗糖尿病之外的应用场景，例如减重、阿尔兹海默症、NASH等重大疾病领域。同时康宁杰瑞也表示，在KN056的基础上也正在构建长效多功能分子，这些创新分子也将陆续进入临床开发。

8.微芯生物小分子PD-1抑制剂获批临床

6月25日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，微芯生物申报的1类新药CS23546片获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗晚期肿瘤。公开资料显示，CS23546是一款小分子PD-1抑制剂。PD-1是程序性细胞死亡受体，PD-1/L1信号通路在肿瘤免疫的逃逸中扮演着重要角色。阻断该信号通路，可以解除肿瘤微环境对T细胞抑制，激活T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。目前，全球范围内已有多款靶向PD-1/L1的单抗类生物药获批上市，用于治疗不同类型的癌症。与此同时，小分子PD-1/L1抑制剂在肿瘤免疫治疗领域也吸引了许多关注。公开资料显示，相较于单克隆抗体，小分子抑制剂具有许多潜在优势，如口服给药可改善患者的依从性，且生产成本更低；相对于抗体半衰期较短，使得与免疫相关的不良反应可以得到更好地控制；小分子的灵活性在联合疗法中有望更加便捷等。根据微芯生物早前发布的新闻稿，CS23546正是一款小分子PD-1抑制剂。该公司早期研发中心于2022年完成了该产品的临床试验预申请（Pre-IND）的提交，并于2023年4月17日获受理。此次CS23546获批临床，意味着该产品即将进入临床试验阶段。

药物研发进展

1.荣昌生物与信达生物达成临床合作，探索RC88、RC108联合PD-1治疗晚期实体瘤潜力

6月26日，荣昌生物制药(烟台)股份有限公司（股票代码：688331.SH / 09995.HK）宣布，与信达生物制药集团（香港联交所股票代码：01801）达成一项临床研究和供药合作协议，将分别就新型抗体偶联药物  RC88 （靶向MSLN）、RC108（靶向c-MET）联合信迪利单抗注射液（PD-1抑制剂，商品名：达伯舒®）开展联合用药临床研究合作。根据合作协议，信达生物将提供试验使用的信迪利单抗注射液，荣昌生物将在中国开展临床I/IIa期研究，评估RC88或RC108联合信迪利单抗注射液在中国肿瘤患者中的安全性、耐受性和初步疗效。RC88是荣昌生物自主研发的靶向MSLN的ADC药物，临床前研究结果显示RC88与肿瘤细胞表面MSLN结合后，内吞进入细胞内，经蛋白酶切割释放小分子后发挥杀伤作用，使肿瘤细胞阻滞于G2/M期，从而诱导肿瘤细胞凋亡。RC88与PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂（ICIs）类药物联用能诱导免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD）的发生，释放一系列信号分子进一步激活T细胞，增强肿瘤免疫反应，协同产生更强的抗肿瘤作用。RC108是荣昌生物自主研发的靶向c-MET的ADC药物，临床前研究结果显示RC108诱导肿瘤特异性适应性免疫，增加T细胞对肿瘤微环境的浸润，而PD-1单抗则活化T细胞，增强抗肿瘤免疫反应。因此，预期RC108与信迪利单抗联用既能增强树突状细胞对肿瘤抗原的递呈，也能强化T细胞对肿瘤细胞的杀伤，从而产生增强的协同抑瘤效果。信达生物制药集团高级副总裁周辉博士表示：“我们很高兴与荣昌达成临床合作协议，共同探索信迪利单抗注射液联合ADC新药治疗晚期实体瘤的临床潜力。临床前研究提示，该联合疗法有望实现肿瘤抑制的协同增效。”

2.腾盛博药获得新型脂肽抗菌药全球权益

6月26日，腾盛博药宣布与Qpex Biopharma以及与收购Qpex公司的第三方Shionogi公司达成最终协议。根据协议条款，腾盛博药将获得新型脂肽BRII-693（又称QPX9003）的全球独家开发和商业化权益，以扩大其现有的大中华区权益。该产品用于治疗难治性多重耐药/广泛耐药革兰氏阴性菌感染。BRII-693是一种处于研发阶段的新型合成脂肽，用于治疗多重耐药/广泛耐药（MDR/XDR）革兰氏阴性菌感染的危重症患者，特别是耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌和耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌感染。该产品是在澳大利亚莫纳什大学生物医学发现研究所李健教授的指导下发现。BRII-693的发现和临床前研究于2022年发表于Nature Communications杂志。研究结果表明，与之前的多粘菌素抗菌剂相比，BRII-693的效果更好，且毒性较小。与目前可用的多粘菌素抗生素相比，BRII-693可改善肾脏安全性，对治疗革兰氏阴性菌感染，包括MDR/XDR菌株的治疗取得进展。据悉，未来腾盛博药无需再向Qpex公司支付与BRII-693相关的成本分摊费用、里程碑费用和特许权使用费。腾盛博药还将返还基于β-内酰胺酶抑制剂QPX7728的产品BRII-636和BRII-672在大中华区的独家权益，并不再向Qpex公司支付与这些产品相关的成本分摊费用、里程碑费用和特许权使用费。与此同时，Qpex公司将完成与Shionogi公司的合并。作为Qpex公司的股东以及QPX7728大中华区权益的转让方，腾盛博药在收购完成后将获得约2400万美元的收入，以及未来基于在美国的里程碑事件的潜在付款。

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