EASL 2023｜在研乙肝新药ALG-000184+恩替卡韦可持续下降HBeAg阳性慢乙肝患者HBsAg水平

ALG-000184 是一款由 Aligos Therapeutics 开发用于慢性乙型肝炎治疗的具有皮摩尔效力的泛基因型 II 型衣壳组装调节剂（CAM-E），是ALG-001075 的前药。

目前 ALG-000184 正处在 Phase 1期（ALG-000184-201研究）期临床试验阶段，这项研究是一项多部分、双盲、随机、安慰剂对照研究，旨在评估健康志愿者和慢乙肝患者中单次和多次递增剂量 ALG-000184 的安全性、药代动力学和抗病毒活性。

ALG-000184-201研究目前已进行至第四部分研究。

第一部分和第二部分分别是在健康志愿者中进行的双盲、随机、安慰剂对照研究，旨在评估单递增剂量和多递增剂量在健康志愿者中的安全性、耐受性和药代动力学。

第三部分是在目前未治疗/未经治慢性乙型肝炎患者中进行的随机、双盲安慰剂对照研究，这项研究包含四个队列，每个队列10名受试者，其中8名用药，2名安慰剂，受试者将每天用药一次，共28天，各受试者条件及用药方案如下：队列 1：HBeAg 阴性慢乙肝患者 100 mg 药物/安慰剂；队列 2：HBeAg 阴性慢乙肝患者 50 mg 药物/安慰剂；队列 3：HBeAg 阴性慢乙肝患者 10 mg 药物/安慰剂；队列 4：HBeAg 阳性慢乙肝患者 100 mg 药物/安慰剂。在此前的各种会议场合已有部分数据公布，感兴趣的可前去本号考古。

第四部分是在目前未治疗的 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者中进行的安全性、耐受性、药代动力学和抗病毒活性研究。该项研究目前正在进行中。队列1和队列2中受试者按4:1的比例随机分配到ALG-000184+恩替卡韦（ETV）或安慰剂+ETV，队列1和队列2中分别评估100毫克x24周和300毫克x48周的 ALG-000184。队列3开放标签的评估了300毫克 ALG-000184单药治疗，目前也正在进行中。

此前从第四部分队列1和队列2获得的现有数据显示，≤300毫克 ALG-000184+ETV 治疗≤28周，耐受性良好，可降低乙肝DNA和表面抗原（HBsAg）水平。在2023欧洲肝病学会年会（EASL2023）上，研究人员报告新出现的第四部分队列2的安全性、PK和抗病毒活性数据。

队列2入组了15名受试者，均为亚洲人，其中7人（47%）为女性，平均年龄31.4岁，体重指数22.2kg/m2，8名（53%）受试者的基线丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，所有受试者均为基因型B（33%）或C（67%）。平均（log10）基线HBV DNA、RNA 和 HBsAg 水平分别为 8.1 IU/ml、6.7 copies/ml 和 4.4 IU/ml。

300毫克ALG-000184+ETV长达28周，耐受性良好，没有令人担忧的安全性发现或趋势报告，没有导致停药的严重或治疗突发的不良事件（TEAEs）。三名受试者出现了≥3级的TEAEs；一名受试者出现了4级的中性粒细胞减少，被认为与上呼吸道感染有关，两名受试者出现了  转氨酶升高（ALT为4级，天冬氨酸氨基转移酶（AST）为2级或3级），研究ALT Flare委员会认为这两种情况都与抗病毒活性有关。尽管继续用药，所有这些事件都已解决或正在改善。长期用药的PK谱与之前较短用药时间的观察结果一致。 对于用药28周的受试者（N=5），观察到平均（SEM）DNA（6.4（0.3）log10 IU/mL）和RNA（4.7（0.7）log10 copies/mL）大幅下降。此外，这些受试者中有4人（80%）表现出 HBsAg 持续下降至少 1.1 log10 IU/mL，平均（SEM）下降1.4（0.1）log10 IU/mL；这4名应答者中有2人分别经历了 1.6 和 1.7 log10 IU/mL 的下降。

研究认为，300mg ALG-000184 + ETV的耐受性良好，具有深度的抗病毒效果，包括在用药28周的受试者中降低HBsAg水平达1.7 log10 IU/ml。观察到的HBsAg降低效应表明，口服ALG-000184可能在旨在实现增强功能性治愈率的联合治疗方案中发挥重要作用。

来源：肝脏时间

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