干扰素基因刺激蛋白信号激活及其参与慢性疼痛机制的研究进展

张小轩1 李欣1 王委2 张雨馨2 吴镜湘2 游兴姬1

1上海大学医学院，上海 200444；2上海交通大学医学院附属胸科医院麻醉科，上海 200030

国际麻醉学与复苏杂志,2023,44(05:523-527.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20220926‑00804

基金项目

国家自然科学基金（82071233）；上海市扬帆计划（21YF1442900）

REVIEW ARTICLES

【综述】

慢性疼痛常指由躯体感觉神经系统病变或疾病引起的长期疼痛，作为临床上的常见疾病，慢性疼痛对很多患者造成影响。慢性疼痛种类繁多，发生机制复杂，现阶段治疗手段主要为镇痛药物干预与手术干预，但长期使用阿片类药物会增加成瘾风险；而手术干预风险较大，术后残疾率与复发率高，并不能作为治疗慢性疼痛的首选方案。因此，寻找慢性疼痛治疗的新靶点，以提高患者生活质量，仍是有待攻克的卫生健康问题。

干扰素基因刺激蛋白（stimulator of interferon genes, STING）是胞质中DNA感受器环鸟苷‑腺苷一磷酸合成酶（cyclic GMP‑AMP synthase, cGAS）下游的重要接头蛋白，最早由Ishikawa和Barber在2008年发现。作为一种胞内小蛋白（相对分子质量约40×103），STING含有4个跨膜结构域，其中胞质配体结合域为其结合第二信使的功能单位。STING在cGAS识别双链DNA释放第二信使后激活，促进干扰素（interferon, IFN）与多种炎症介质产生，引发强大的先天免疫反应，从而对抗病毒、细菌或寄生虫感染。

近年来，STING由于其天然免疫调节功能，成为疼痛领域的研究热点。在中枢神经系统中，STING的异常激活能促进神经炎症，而神经炎症与慢性疼痛的发生与维持密切相关；同时，STING还能够通过刺激外周感觉神经元中IFN‑I的表达起到镇痛作用。STING在慢性疼痛发展中扮演着复杂的角色，但其作用的具体机制仍不明确，针对STING的研究有望为慢性疼痛的临床管理提供全新靶点。本文依据已发表的文献，对STING及其下游信号通路在慢性疼痛发生与维持中的作用及机制进行综述。

1、STING在多种生理和病理进程中发挥重要作用

STING在先天免疫系统中发挥关键作用，在不同物种中均可见其蛋白结构高度保守，是一种古老且关键的防御机制，通过识别外源DNA进行宿主保护，因此STING的功能缺失将会造成严重的免疫缺陷。STING在许多病理环境中扮演着重要角色，STING基因突变与功能缺失参与无菌性炎症、神经退行性疾病与自身免疫性疾病的进程。

STING的正常激活有助于细胞凋亡，从而清除损伤或死亡细胞。在癌症治疗方面，STING主要通过刺激IFN表达，促进CD8α+树突状细胞的成熟和抗原呈递，从而激活CD8+ T细胞与自然杀伤细胞对肿瘤细胞的浸润和攻击，因此STING具有作为肿瘤治疗靶向位点进行开发的潜力。但STING的过度激活则参与某些病理过程，如STING的过度激活可能促进肿瘤细胞的脑转移。此外，STING的激活对1型糖尿病模型小鼠的症状有一定的缓解作用，但会加重2型糖尿病中胰岛β细胞的损伤与其他并发症。由于STING对于多种生理、病理状态同时存在积极与消极作用，因此将STING作为治疗切入点需要更多的研究以保证治疗效果的稳定性。

2、STING及其下游信号通路

STING未激活时主要定位于内质网，尤其是内质网线粒体相关膜中，这一独特的位置使STING对线粒体应激异常敏感。内质网与线粒体间可通过活性氧与钙进行通讯，从而产生激活STING的相关配体或对STING活性进行调节。STING的激活通常由上游cGAS识别双链DNA介导。cGAS蛋白主要定位于胞质中，作为胞质DNA传感器能直接结合DNA，与DNA结合后cGAS构象改变，并将ATP与GTP作为底物催化合成2′，3′‑cGAMP。2′，3′‑cGAMP作为细胞中重要的第二信使，与STING结合并使其激活，形成四聚体。STING激活后的构象改变使其由内质网膜移动至核周结构（如高尔基体）中，研究发现STING可在此位置募集TANK结合蛋白1（TANK‑binding kinase 1, TBK1）将自身磷酸化，磷酸化后的STING进一步磷酸化干扰素调节因子3（interferon regulatory factor 3, IRF3），磷酸化IRF3转位至细胞核内，调控IFN基因的表达。

此外，STING还能够激活炎症相关转录因子NF‑κB，使其磷酸化后入核，与磷酸化IRF3共同调控IFN及炎症因子的转录。有研究认为，TBK1、NF‑κB抑制剂激活酶（inhibitor of kappa B kinase, IKK）与肿瘤坏死因子相关受体因子参与NF‑κB激活，从而引起下游炎症因子的释放。

3、STING在慢性疼痛中的作用

STING作为人体内重要的免疫调节因子，参与机体的神经炎症反应，先前研究证明神经炎症参与慢性疼痛的发展与维持，同时STING还能够促进感觉神经元产生抗伤害作用，因此STING可能是慢性疼痛发展中的重要蛋白，具有作为多种慢性疼痛治疗靶点的潜力。近年来，STING在慢性疼痛中的作用成为疼痛领域的研究热点：在坐骨神经损伤（spared nerve injury, SNI）引起的神经病理性疼痛模型中，STING激活并刺激小胶质细胞与下游TBK1/NF‑κB信号通路，产生脊髓背角的疼痛超敏，早期鞘内给予STING特异性抑制剂C‑176能够有效缓解神经性疼痛；骨癌痛模型中，使用STING激动剂DMXAA可快速缓解癌痛，并通过影响局部肿瘤微环境而具有一定的长期效应；最新研究发现，在由椎间盘病变引起的下背部疼痛患者中，氧化应激导致STING通路激活，通过NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3炎症小体介导髓核细胞焦亡并释放促炎因子（如TNF‑α、IL‑6与IL‑1β）等，产生局部炎症，进而引起肌肉骨骼疼痛。目前针对STING已研发出多种特异性激动剂和抑制剂，但仍处于临床前阶段，后续需要进一步研究。

STING及其下游细胞因子IFN能够直接影响神经系统中神经元的结构功能，还参与小胶质细胞、星形胶质细胞等多种细胞的激活，影响多种细胞因子、趋化因子（如TNF‑α、IL‑1β、IL‑6）的产生和分泌，从而影响神经元的兴奋性和生理功能，促进痛觉过敏。同时，有研究证明，小胶质细胞能够通过激活反应性星形胶质细胞引起急性暴露于β淀粉样蛋白环境中的神经元死亡，意味着小胶质细胞、星形胶质细胞与神经元活性调控密切相关。上述研究提示，STING可能通过影响神经元的功能变化与两种胶质细胞的异常激活在慢性疼痛中发挥重要作用。

3.1.STING及其下游因子通过影响神经元参与慢性疼痛发展

已有大量实验证明，STING能够影响神经元的结构与功能。在缺氧缺血模型中，术后24~48 h大脑皮质多区域均出现STING激活，使用干扰RNA敲低STING表达后梗死面积减小，提示STING参与了缺氧缺血后神经元的死亡；在新生鼠中STING通过感知DNA损伤控制神经干细胞分化，STING的缺失将导致神经元的分化异常与小鼠的自闭症样行为。以上研究表明，STING对于神经元功能至关重要。

STING直接影响神经元参与慢性疼痛的作用因不同的慢性疼痛类型而又有所差异。在神经病理性疼痛模型中，2021年Donnelly等研究发现，外周神经元伤害性感受器中的STING‑IFN‑I信号激活，可抑制伤害性感受，而敲除STING或IFN基因后，小鼠表现出痛觉过敏和伤害性感受器的兴奋性增强，证明STING及其下游IFN‑I细胞因子在外周神经元基础痛阈的调节中发挥重要作用。在骨癌痛模型中，STING激动剂作用于神经元发挥镇痛作用。Wang等研究证实，多次系统性给予STING的激动剂可降低背根神经节小直径神经元的膜电位和动作电位，缓解骨癌痛并改善运动功能，同时STING与下游IFN‑I抑制肿瘤微环境中破骨细胞活动，减轻肿瘤负担与骨破坏，通过以上作用的组合调控实现骨癌痛的长期镇痛。当机体感染病毒后STING激活，研究证明其下游IFN‑I在病毒感染中可以直接作用于外周伤害感受器并造成疼痛敏感：IFN‑I及其特异性受体在小鼠背根神经节的中直径和小直径神经元中表达，STING激活后，下游IFN‑I通过JAK/STAT信号通路引起伤害性感受器兴奋性升高，STING‑IFN‑1‑JAK/STAT信号通路激活可能在病毒感染引起的神经病变及后续的慢性疼痛中发挥重要作用。综合上述研究，STING能够通过作用于神经元而影响疼痛的产生与维持，但鉴于STING在免疫系统中的关键位置，对STING活性的调节可能对疼痛产生复杂作用。

3.2.STING及其下游因子通过影响小胶质细胞参与慢性疼痛发展

在中枢神经系统中，STING主要表达于小胶质细胞，而在神经元与星形胶质细胞中表达量较低。小胶质细胞是中枢神经系统尤其是大脑内的固有免疫细胞，受到异常刺激后能够分泌细胞因子及炎症介质。同时，现有研究表明小胶质细胞的异常激活与慢性疼痛的发生存在密切联系。

大量实验证明，中枢神经系统中STING的表达上调能够促进小胶质细胞异常激活，如在蛛网膜下腔出血模型中，小胶质细胞中STING表达显著上调，促进小胶质细胞活化并极化为促炎表型，加重神经炎症。有趣的是，STING可通过促进小胶质细胞激活释放炎症介质，在多种神经病理性疼痛中发挥作用，如SNI模型与脊髓损伤（spinal cord injury, SCI）模型等：2021年Sun等发现，在小鼠SNI模型脊髓背角中，STING表达显著上调，并激活下游TBK1‑NF‑κB信号，促炎因子IL‑6表达上调，小胶质细胞活化，发生痛觉过敏；2022年最新研究表明，SNI模型中脊髓小胶质细胞M1型极化，同时伴有STING通路激活，使用STING抑制剂可抑制小胶质细胞M1型极化并缓解坐骨神经损伤导致的神经病理性疼痛，体外实验同样证明STING通路激活促进了小胶质细胞的M1型极化；Wang等在SCI模型中观察到脊髓的STING表达增加，同时小胶质细胞释放大量炎症因子（如TNF‑α、IL‑1β和IL‑6），敲低STING表达后小胶质细胞的炎症因子表达下调，证明STING能够影响小胶质细胞活性及下游炎症因子表达。综合以上研究，STING可能通过刺激小胶质细胞M1型极化，参与了神经损伤后中枢神经的炎症反应，并在急性神经损伤导致的慢性疼痛中发挥重要作用。

3.3.STING及其下游因子通过影响星形胶质细胞参与慢性疼痛发展

星形胶质细胞作为中枢神经系统内分布广泛的支持细胞，也是中枢神经系统疾病的关键调节者，活化的星形胶质细胞失去了维持细胞外钾离子和谷氨酸浓度动态平衡的能力，可导致去抑制与神经元过度兴奋。

研究认为过度活跃的星形胶质细胞可能参与慢性疼痛的发展。Zhang等研究发现，在紫杉醇诱导的慢性疼痛模型中，脊髓背角中星形胶质细胞发生激活，从而参与神经病理性疼痛的发生；在小鼠神经病变模型中，星形胶质细胞激活并释放TNF‑α，从而产生机械性痛觉异常。而目前研究已表明，STING可促进星形胶质细胞活化：在多系统萎缩模型的大脑黑质中，STING与下游TBK1表达增加，同时星形胶质细胞显著激活，共定位结果显示，反应性胶质细胞与STING阳性的星形胶质细胞高度相关；在帕金森病、肌萎缩侧索硬化症与阿尔茨海默病模型中，均可见STING表达上调与星形胶质细胞的激活。目前关于STING通过激活星形胶质细胞从而直接参与慢性疼痛的研究较少，鉴于STING对星形胶质细胞具有明确的激活作用，可作为治疗慢性疼痛的潜在研究靶点。

4、小结与展望

综上所述，STING能够通过神经元、小胶质细胞与星形胶质细胞对慢性疼痛产生直接或间接影响，如通过激活下游因子IFN‑I与NF‑κB等的表达刺激胶质细胞向促炎表型分化，调节炎症介质释放并促进慢性疼痛的发展，或通过直接作用于神经元与激活IFN‑I降低伤害性感受器兴奋性发挥镇痛作用。此外，STING还可能通过调节免疫、自噬与凋亡影响慢性疼痛。然而慢性疼痛的种类复杂，致病机制繁多，目前对STING在不同的慢性疼痛模型中研究并不全面，STING激活后产生促痛与镇痛两种相反效应的原因仍未得到阐释，目前认为可能是激活后的STING在外周与中枢神经间的作用存在差异或因激活方式不同产生的剂量差异。在骨癌痛模型中，STING对神经炎症的促进作用与抗肿瘤、抗骨破坏所产生的镇痛作用间的关系与其平衡的维持仍有待进一步研究。随着STING在慢性疼痛领域研究的深入，相信其可为慢性疼痛的机制研究提供更多证据，并为慢性疼痛的治疗提供新靶点。

国际麻醉学与复苏杂志

International Journal of Anesthesiology and Resuscitation

主管：中华人民共和国国家卫生健康委员会

主办：中华医学会   徐州医科大学

ISSN：1673-4378

CN: 32-1761/R

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