行研 | 介入二尖瓣市场：强烈刚需，超大空间，巨大挑战

二尖瓣介入治疗器械（TMV）是瓣膜介入治疗领域“皇冠上的明珠”。TMV 对于具有好胜心的资本、企业和研发者都具有着“致命吸引力“。

第一，TMV 面临强烈刚需。二尖瓣反流的治疗不及时将严重危害患者生命健康，随着病情恶化逐步发展为心力衰竭和死亡，重症二尖瓣反流的1 年死亡率高达57%。目前，外科手术是治疗二尖瓣反流的金标准，但有超过50%的中度二尖瓣反流患者因年龄和合并症的原因无法接受手术治疗，未进行治疗的手术患者的1年和5年的总死亡率分别为20%和 50%。

第二，TMV 潜在适应症人群近350万，5倍于TAVR 适应症人群，空间巨大。虽然我国目前没有系统的二尖瓣流行病学研究，但通过全球数据与国内部分学者（复旦中山、浙大二院、阜外医院等）推断，我国成人中度及以 MR人群数量超过1700万人，需要手术干预治疗人群超过700万人，其中外科高危手术患者近350万人，而外科手术每年仅能覆盖4万人，供需缺口明显，TMV空间巨大。

第三，TMV 技术挑战巨大，一方面构建起高耸的赛道壁垒，另一方面也给医疗器械创新者“脑洞大开“，充分发挥才能的机会。二尖瓣不同于主动脉瓣，解剖结构复杂（包括瓣环、瓣叶、腱索、乳头肌等），且瓣环形状呈现 D 字马鞍形，随心肌收缩舒张不断动态变化。二尖瓣往往缺少可供介入瓣膜锚定的钙化点，因此对于瓣膜置换的锚定结构设计、输送系统设计（经股）、耐久性都提出巨大考验。而二尖瓣介入修复也面临诸多临床挑战。因此 TMV 赛道技术壁垒极高。

已故贝壳找房创始人兼董事长左晖曾说过——要做难而正确的事。这句话触动过很多人，而TMV，正是“超难”，“超正确”的事。

强烈刚需：外科手术供给有限，长期难以满足百倍需求

TMV 的强烈刚需主要来自于极为有限的外科手术供给与数百倍巨量治疗需求难以满足的矛盾（数量与适应症覆盖）。

1、二尖瓣反流重症极为痛苦，致死率高，治疗需求迫切

二尖瓣反流是瓣膜病中最常见疾病。重度二尖瓣反流症状痛苦，典型症状为：呼吸困难，下肢浮肿，睡眠憋醒，就医需求强烈而迫切。一般来说，二尖瓣反流最明显的症状就是呼吸困难和浮肿，患者在安静状态下就会有呼吸困难表现，活动后呼吸困难加重，日常活动严重受限。此外，夜间睡觉时经常憋醒或者夜间不能平卧入睡，并且伴有咳嗽、咳白色泡沫痰。重度二尖瓣反流伴随左心房扩大，当增大的左心房压迫到支气管时就会引起干咳，此外还可能引发胃肠道淤血、肝区疼痛、恶心、呕吐等症状。二尖瓣反流的治疗不及时将严重危害患者生命健康，随着病情恶化逐步发展为心力衰竭和死亡，重症二尖瓣反流的1年死亡率高达57%。目前，外科手术是治疗二尖瓣反流的金标准，但有超过50%的中度二尖瓣反流患者因年龄和合并症的原因无法接受手术治疗，未进行治疗的手术患者的 1 年和5年的总死亡率分别为20%和50%。

重症二尖瓣反流不加干预 1 年致死率高达 57%（资料来源：雅培官网，蛋壳研究院）

未经治疗重度二尖瓣反流患者1-5年因心衰入院率和死亡率（资料来源：Coel et al.2014 蛋壳研究院）

二尖瓣解剖结构复杂，任何解剖结构损坏都会影响功能。为了保证身体中的血液按照固定的方向循环流动，心脏中有四个单向开合的瓣膜，分别是主动脉瓣、二尖瓣、三尖瓣和肺动脉瓣。随着心脏有规律地收缩和舒张，各个瓣膜会相应的张开或闭合，从而保证血液的正向通过和防止反流。其中二尖瓣就是用于保证在左心室舒张时，瓣膜打开，血液从左心房顺利流入左心室；并在左心室收缩时，瓣膜关闭，血液不会从左心室反流入左心房。二尖瓣由瓣叶、瓣环、腱索和乳头肌四部分组成。如果将二尖瓣比做一道“拉力门”，瓣环就是门框，前后瓣叶就是两扇门，腱索是拉力绳，乳头肌则是将腱索固定在心肌上的铆钉。任何一个部位的损坏都会使“大门”无法正常地开合，从而影响血流的正常循环。

心脏解剖结构与二尖瓣位置 (资料来源：蛋壳研究院)

二尖瓣的常见病变类型主要有二尖瓣狭窄和二尖瓣反流两大类。二尖瓣狭窄主要是因为二尖瓣瓣叶的粘连、增厚、钙化和腱索融合缩短等情况导致的，会使二尖瓣瓣口面积减小，血流受阻，从而引发患者呼吸困难、咯血、咳嗽、心衰、二尖瓣面容等症状。中、重度先天性和后天性单纯二尖瓣狭窄的手术治疗首先选择二尖瓣球囊扩张或直视成形术。当二尖瓣存在钙化或合并反流的情况下更倾向于选择二尖瓣置换。

二尖瓣常见疾病分类与症状  (资料来源：公开资料，蛋壳研究院)

二尖瓣反流的致病原因则更为复杂。二尖瓣反流的病因可以分为原发性和继发性两类。

原发性二尖瓣反流是由于二尖瓣本身（瓣叶、腱索、瓣环、乳头肌）生理结构和功能改变而引起的，通过早期的手术干预纠正病变部位后，多数情况下可以得到较好的治疗效果。继发性二尖瓣反流则是由于左心室、左心房的扩大或功能异常而导致二尖瓣环的扩大，继而引发反流，单纯针对二尖瓣生理结构的纠正难以达到理想的治疗效果。而为了更好的确认二尖瓣反流的病变类型，哈佛大学医学院的 Carpentier 教授还根据瓣叶的活动特征，对二尖瓣反流进行了更细致的分型（Carpentier 分型），这使得医生可以通过观察超声心动图下的二尖瓣活动情况，来判断其病变类型，从而给出更加有针对性的诊疗方案。

二尖瓣反流的 Carpentier 分型  (资料来源：蛋壳研究院)

2、二尖瓣外科手术当前难以满足百倍治疗需求，未来也无法满足

首先，从数量缺口看，根据相关指南和流行病学推断，我国中重度二尖瓣患者需要进行干预治疗二尖瓣患者人数接近 700 万人，而 2019 年我国外科二尖瓣反流手术仅完成3.8 万例，治疗率仅为 0.5%。供需缺口达百倍以上。

二尖瓣反流的干预现状  (资料来源：相关文献，蛋壳研究院)

慢性原发性二尖瓣反流分期  (资料来源：公开资料，蛋壳研究院)

继发性二尖瓣反流分期  （资料来源：公开资料，蛋壳研究院）

二尖瓣的治疗方式有药物和手术两类。药物治疗主要是通过扩张血管，降低血容量，从而减轻心脏负担，但无法真正的改善二尖瓣本身的器质性病变。

手术治疗主要有修复和置换两种，修复是对发生病变的部位进行修复，恢复其正常的生理结构；修复则是切除掉病变的二尖瓣，并将其替换为机械或生物瓣膜。根据手术方式的不同，二尖瓣反流的手术治疗可分为三类，外科开胸、外科微创和经导管介入。对于身体状况较好的非手术高危患者群体，外科微创开胸手术逐渐成为主流的手术治疗类型，虽然需要体外循环和心脏停跳，但是该手术方式可以更大程度的修复二尖瓣病变，且创伤相对开胸较小，但难以灵活地处理复杂、联合的二尖瓣问题。而对于不适合外科手术的高危二尖瓣病变患者，经导管介入治疗则成为了更优的选择，但现阶段，经导管介入治疗仍需要保证患者具备合适的导管入路和二尖瓣解剖结构良好。

二尖瓣反流的治疗方式：药物、外科开胸手术、外科微创手术、TMV 手术（资料来源：蛋壳研究院）

第二，从长期角度，不论是我国还是全球视角，外科手术供给量很难快速增长。据中国心外科手术和体外循环数据白皮书，2019 年全国共完成心脏瓣膜手术 7.36 万例（过去 5 年复合增速仅为 4.0%），其中外科二尖瓣反流手术约 3.8 万例，仅占需要外科二尖瓣手术患者的 0.5%。2018 年瓣膜手术量超过 1000 台的共有 9 家医院（阜外医院、复旦大学附属中山医院、北京安贞医院等），合计占全国瓣膜手术量比例约 25%，超过 300 台的 49 家主要医院占比约 56%，超过 100 台的 139 家主要医院占比约 79%。手术供给能力严重不足的其中一个原因是手术难度过大，医生学习曲线漫长。二尖瓣外科手术，无论是开胸还是微创都需要心脏停跳和体外循环，且面对功能性二尖瓣关闭不全，还会经常出现合并心脏问题，整体手术难度很高，医生需要 75 到 100 例的长学习曲线，医生培养速度较慢，因此二尖瓣外科手术的供给缺口难以被快速填补。

而对于 TMV 来说则不同，外科手术技能主要积累在医生个人，新培养术者需要从 0 开始培养，而不是直接基于成熟术者水平叠加（人需要从 0 学习技能），随着技能体系不断增加，培养新术者的时间只会越来越长，成长的难度越来越大。而 TMV 则主要将技术迭代与经验积累于器械产品本身（从操作性、临床效果角度等积累），每次迭代都基于上一代产品的最佳水平，因此介入器械的使用会越来越简单，对于介入手术术者的培养反而越来越快，从而突破供给瓶颈。同时，介入治疗的广阔未来也带来了更多资本投入和研发热情，使得 TMV 的技术进步速度远远快于外科。

第三，除了数量缺口外，适应症覆盖能力也使得外科手术与临床需求相差极大。有约50%的患者由于年龄和身体状况原因属于手术高危人群，无法接受外科手术（二尖瓣反流患病率有明显的随年龄增加趋势）。此外，由于外科开胸手术需要开胸和心脏停跳，手术风险大，术后恢复慢（3-6 月），且还会在胸口留下 20 厘米左右的刀口，部分患者会忌于手术风险而放弃接受外科治疗。外科手术的长期供给不足和大量的外科手术高危患者群体为二尖瓣经导管介入治疗提供了巨大的发展空间。

外科二尖瓣手术示意图  (资料来源：公开资料，蛋壳研究院)

外科二尖瓣手术术后伤口明显 (资料来源：公开资料，蛋壳研究院)

微创二尖瓣外科手术示意图 (资料来源：蛋壳研究院)

即使微创手术，伤口依然明显 (资料来源：雅培官网，蛋壳研究院)

经导管股静脉入路二尖瓣手术示意图  (资料来源：蛋壳研究院)

经导管心尖入路二尖瓣手术示意图 (资料来源：雅培官网，蛋壳研究院)

巨大空间：患病率居瓣膜疾病之首，潜在市场空间至少5倍于TAVR

二尖瓣是四个瓣膜中发病率最高的瓣膜，2020年我国单纯二尖瓣反流的患者人数约为1700万人，二尖瓣狭窄约有600万人。根据流行病学统计，在心脏的四个瓣膜中，全球二尖瓣的患病概率最高，尤其是二尖瓣反流。相比于负责肺循环的三尖瓣和肺动脉瓣，处于左心房和左心室交界处的二尖瓣负责体循环，受到的血流压力更大，因此更容易出现问题。而且，二尖瓣也是四个瓣膜中，唯一的二瓣叶结构，任何一个瓣叶出现问题都会更大程度的影响其正常的生理功能。除此之外，冠心病（2020 年，中国冠心病患者数量约为 1100 万）的粥样硬化也会有较高比例出现在前降支上，这也会影响二尖瓣乳头肌的功能，从而导致二尖瓣病变。2020 年，全球二尖瓣狭窄患者数量为 1690 万，全球二尖瓣反流患者达到 9830 万人，远超主动脉瓣狭窄和反流患者人数之和。我国的瓣膜疾病患者中，二尖瓣反流患者的占比也居于首位，结合阜外医院 China-DVD 研究及复旦大型附属中山医院等研究可以较有把握估算出我国二尖瓣反流的患者人数约为主动脉瓣狭窄的 5 倍，超过 1700 万人，其中需要干预的二尖瓣反流患者约为 750 万人，重度 MR 患者约为 550 万人（各学者估算略有差异，但差距在 30%以内）。

China-DVD 瓣膜疾病比例统计：MR 比例 5 倍于 AS （资料来源：China-DVD，阜外医院，蛋壳研究院）

China-DVD 瓣膜疾病例数统计：MR 数量 5 倍于 AS (资料来源：China-DVD，阜外医院，蛋壳研究院)

美国分年龄段各类瓣膜肌病患病率统计：MR 比率约为 AS 比率 5 倍 (资料来源：doi.org/10.1016/j.mayocp.2018.01.020，蛋壳研究院)

雅培结构性心脏业务首席医疗官 Neil Moat 曾指出“二尖瓣的增长机会不仅在于二尖瓣疾病患者数量超过主动脉瓣狭窄和反流，而且二尖瓣疾病患者往往得不到有效治疗。”作为临床中最为常见的心脏瓣膜疾病，二尖瓣反流不仅发病率高，而且发病率会随年龄增长出现显著升高，在 75 岁以上的人群中，近 10%的老年人患有中度以上二尖瓣反流，这个比例还有可能因老龄化而不断增加。

庞大且逐年快速增长的中重度二尖瓣反流患者人群和占比超过一半的手术不耐受人群为经导管二尖瓣治疗提供了巨大的发展空间，仅从潜在的患者基数来看，经导管二尖瓣治疗（TMV）赛道的潜在市场空间将至少 5 倍于近几年最火热经导管主动脉瓣置换（TAVR）赛道。

全球及国内二尖瓣反流人数 (资料来源：相关文献，蛋壳研究院估测)

技术挑战：介入难，二尖瓣介入尤难，经股二尖瓣介入难上加难

TMV 的巨大技术挑战来自于三个层面：第一，介入本身很难，由于无法直视而重度依赖超声及放射作为图像判断依据，并通过较长距离导管器械完成精细操作；第二，二尖瓣介入尤其难，二尖瓣相对于主动脉瓣解剖结构复杂，且不易于锚定，还容易产生更多并发症或不良反应。第三，经股路径难上加难，经心尖路径本质上还是会造成心肌创伤，并且仍然依赖外科医生手术操作，而经股路径才是真正做到创伤最小，然而经股路径面临如何把瓣膜和输送系统做小，同时完成经房间隔的 90%弯折挑战，可谓是工程学上的超级难题。

第一，介入难。非手术医生，一般难以理解介入手术本身的难处以及对于器械的巨大挑战在哪里。我们举一个可能不算恰当的比喻：瓶中船。外科手术就像是直接拼装船模，虽然船模细节众多，好在能够直接看到零部件的样子（直视手术），并且“手起刀落”，对于外科手术器械的操作更加直接，同时也能够直接触摸手术器官，触觉反馈对于手术来说至关重要。而介入手术就像是组装“瓶中船”模型，整个船身零部件在一个狭小瓶颈的瓶子里，要想进行操作只能通过细长的工具进行，因此对于操作者来说挑战不小。此外，更重要的是操作的“器械”必须具备一些特征，要能够细长通过瓶颈，终端还需要能够实现夹合、锚定等细节操作——这便是 TMV 的难处。此外更加困难的是，瓶中船组装虽然操作困难，但还算是“直视”视野，而介入手术操作则没有这么好的条件，通常能够看到的是“黑乎乎”的超声影像和根本直接照不出瓣膜的放射线（靠造影剂才能显示血流），因此对于介入器械的设计要求就非常之高，不能出差错。

外科手术的类比——直视下船模组装  (资料来源：公开资料，蛋壳研究院)

介入手术类比——瓶中船（实际更难，相当于不透明玻璃瓶）(资料来源：公开资料，蛋壳研究院)

第二，介入二尖瓣为尤其难。二尖瓣有更为复杂的解剖结构和生理功能，因此对于二尖瓣的介入器械开发极为困难。这一点通过 TMV 与 TAVR 对比可以看得更加明显。我们主要总结为“四大难”。

（1）难锚定：二尖瓣是大瓣环，少有可以靠径向支撑力锚定的坚固结构（而 TAVR 主要依赖径向支撑力），通常二尖瓣反流并不伴有钙化。同时， 二尖瓣在心脏收缩过程中动态变化，瓣环形状和大小都会不断发生变化，这更加带来了锚定的难度。另外，二尖瓣瓣环呈 D 字马鞍形，对瓣膜设计形状也带来更大挑战。此外，二尖瓣个体差异极大，想用有限型号的器械匹配大部分适应症情况也十分挑战。

二尖瓣的瓣环面积远远大于主动脉瓣，瓣环呈现 D 字马鞍形 (资料来源：10.1016/j.echo.2017.01.018，蛋壳研究院)

主动脉瓣狭窄常伴随钙化，瓣环及钙化点提供锚定点 (资料来源：相关文献，蛋壳研究院)

二尖瓣没有钙化和比较牢固的瓣环来锚定人工瓣膜 (资料来源：相关文献，蛋壳研究院)

TAVR 可以依赖主动脉瓣钙化点进行锚定，锚定问题不构成 TAVR 设计挑战 (资料来源：相关文献，蛋壳研究院)

（2）难容错：瓣膜置换产生瓣周漏（PVL）的情况在 TAVR 和 TMVR 中都有可能发生，然而 TMVR 由于二尖瓣的动态变化和不规则解剖结构，往往更难贴合，更容易产生瓣周漏。更重要的是，二尖瓣产生的瓣周漏后果比主动脉严重，会产生溶血等严重的不良反应，严重者可能危害肾功能。此外，二尖瓣置换瓣膜的设计还收到许多限制，例如为了避免左室流出道（LVOT）阻塞问题（非常严重，容错率低），二尖瓣的瓣架长度进入心室部分不能太长，这反过来又对锚定设计提出很大挑战。因此对于 TMVR 来说，同时面临更高的瓣周漏发生可能性和更严重的后果，容错率比 TAVR 更低，这对于二尖瓣器械的设计再次提出更大挑战。

二尖瓣瓣膜置换后俯视图（二尖瓣视角）（资料来源：Isaac George, 2018，蛋壳研究院）

二尖瓣瓣膜置换后俯视图（主动脉视角），易产生 LVOT 阻塞 （资料来源：Isaac George, 2018，蛋壳研究院）

（3）难操作：由于二尖瓣解剖复杂，在进行介入治疗过程中，如果器械设计或操作过程出现问题，则极易发生较大风险不得不转外科手术。最常见的情况是二尖瓣除了瓣环瓣膜结构外，还有比较复杂的腱索和乳头肌结构。即使对于相对简单的 TEER（经导管缘对缘修复）操作来说，在进行瓣叶抓捕过程中也容易发生腱索缠绕，给术者带来很大困扰。由于手术过程中心脏不停跳，因此瓣叶还在动态摆动，瓣叶抓捕功能也对器械设计要求很高。而对于瓣膜置换来说，由于二尖瓣瓣环是 D 形结构，因此还要进行旋转对位，同时输送系统需要灵活精准，以保证置换瓣膜与原有瓣环保持良好同轴性。

（4）难耐久：二尖瓣由于面积大，承受心室收缩带来的应力也远远大于主动脉瓣，从原理上看，更大的应力更容易对人工介入瓣膜产生破坏和损毁。此外，D 型结构瓣环也对瓣膜的血液动力学设计带来挑战，如果瓣膜没有充分展开，则更容易损毁。然而，二尖瓣反流人群由于发病年龄相对更低，反而对瓣膜耐久性要求比主动脉瓣更高。

各类二尖瓣反流症状患者的二尖瓣面积在心脏收缩和舒张周期过程中的变化，远大于正常瓣膜面积 （资料来源：相关文献，蛋壳研究院）

第三，经股二尖瓣介入是难上加难，主要挑战来自输送系统调控和外径大小两方面。二尖瓣的解剖位置可以通过经心尖方法轻松到达。然而，对于射血分数低的病人，心尖瘢痕的存在和心尖壁变薄是有较大危害的，因此经股通路将是必然的发展方向，可以尽量减少并发症的风险。

经股置将换面临两大挑战：第一，是要保证输送系统的灵活调弯性和旋转角度，以保证器械能够精准介入治疗。经股路径不像经心尖路径那样让术者有很好的触感的操控性，经股输送系统需要在较长距离的远端操纵保持高度灵活的调弯系统，才能保证到达二尖瓣平面时瓣膜的同轴性)，这一挑战不论对于二尖瓣修复还是二尖瓣置换都存在。第二，由于经股路径必须进行股静脉和房间隔穿刺，因此较小的输送系统外径才能减少血管并发症及心房缺损，这个挑战对于介入置换来说尤其突出。TMVR 置换瓣膜及输送系统往往外径较大，目前普遍置换系统都在 30F 以上，极容易发生血管并发症，此外也意味着将产生更大的医源性心房缺损。这主要是由于二尖瓣本身面积远大于主动脉瓣，且需要设计特殊的锚定系统所致，只有在材料和设计结构方面做出较大改变，才可能进一步减小输送系统外径。

经股二尖瓣治疗路径比经心尖治疗带来更大难度（资料来源：相关文献，蛋壳研究院）

End