【麻海新知】丙泊酚或七氟烷麻醉对老年肿瘤大手术患者术后谵妄的影响

随着人口的老龄化，越来越多的老年患者因肿瘤而接受手术治疗。谵妄是老年患者术后常见神经系统并发症，作为一种急性短暂的综合征，通常发生在手术后7天内，表现为注意力、意识和认知功能的急性和波动性障碍,会导致患者术后住院时间延长，并发症和死亡风险增加。根据不同的人群，谵妄的报告发生率为2%至24%，老年人更为常见。术后谵妄对患者及其家属造成困扰，并与预后较差有关。

常用全身麻醉药物分为静脉麻醉药和吸入麻醉药，吸入麻醉是北美和其他大多数国家最常用的方法。虽然每种方法都有效且被认为相对安全，但它们之间存在明显的区别。例如，使用丙泊酚麻醉的患者苏醒时头脑似乎更为清楚，而接受吸入麻醉的患者苏醒时会感到混乱(通常只是短暂的)。最近一项大规模人群回顾性研究纳入73.86万例患者，提示使用丙泊酚进行TIVA麻醉与较少的术后谵妄相关。然而，目前仍缺乏高质量循证医学证据阐明丙泊酚静脉麻醉维持或七氟烷吸入麻醉维持这两种麻醉方式是否影响老年患者术后谵妄的发生率。

近期，British Journal of Anaesthesia杂志在线刊发来自北京大学第一医院王东信教授领衔的一项多中心随机对照研究，探讨了全身麻醉方式对老年肿瘤大手术患者术后谵妄的影响。

方法‍‍‍‍‍‍  

该研究招募65至90岁患非神经性原发性实体器官恶性肿瘤患者，既往未接受放疗或化疗。患者拟在全身麻醉下接受预计持续时间超过2h的癌症手术。排除标准：术前患有精神分裂症、癫痫、帕金森病或重症肌无力；因昏迷、深度痴呆、语言障碍或严重疾病而无法在术前交流；ASA分级≥4；重度肝功能不全(Child-Pugh C级)；需要术前透析的患者。

进行术后随访的研究人员接受精神科医师培训，使用混乱评估法(Confusion Assessment Method，CAM)和重症监护室混乱评估法(CAM-ICU)评估谵妄状态。初始培训要求模拟患者中诊断谵妄的准确率达到100％，并在研究期间每年重复两到三次。

生物统计学家使用SAS 9.2软件生成了随机数字，区块大小为4，分层按试验地点分层。分配方案被隐藏在顺序编号的不透明信封内，直到麻醉诱导前才打开，因此分配一直保密到最后一刻。

招募的患者按1:1比例分配到以丙泊酚为基础的全身麻醉组(丙泊酚组)或以七氟烷为基础的全身麻醉组(七氟烷组)。除麻醉医师外，患者、临床医师和负责数据收集和随访的研究人员对研究组分配设盲。

麻醉方式

麻醉前未给予术前用药。术中监测遵循ASA指南和所在医院常规。有中或高风险出现PONV的患者在麻醉诱导前注射地塞米松5-10mg。麻醉诱导使用咪达唑仑(0.015-0.03mg/kg)、舒芬太尼或瑞芬太尼、丙泊酚或依托咪酯、罗库溴铵等，根据需要补充阿片类(瑞芬太尼、舒芬太尼或芬太尼)和神经肌肉阻滞剂(罗库溴铵)。所有患者未使用笑气。

麻醉深度以BIS维持40-60为目标。如BIS监测不可用，则以临床判断为准。术中机械通气维持1:1空氧混合气体。输液和输血遵循所在医院常规。必要时使用血管活性药维持收缩压在基线临床值的80％以内。

手术将结束前，根据常规减少丙泊酚输注或七氟烷吸入，除禁忌证外给予氟比洛芬酯或帕瑞昔布镇痛。手术后拔除气管导管，将患者监测至少30min并转回普通病房。不稳定患者会被送入ICU进一步监测和治疗，然后再回普通病房。术后前3天采用患者自控静脉镇痛，使用吗啡(0.5mg/ml)或舒芬太尼(1-2mg/ml)，每次给予2ml团注量 ，间隔时间为6-10min，背景输注速率为1ml/ml。

数据获得及结局指标

基线数据包括患者一般人口学特征、术前合并症和药物治疗、手术诊断及重要的实验室和影像学结果。使用Charlson合并症指数、NYHA功能分类和ASA分级评估合并疾病严重程度和总体健康状况。日常生活能力使用巴瑟尔指数进行评估(得分范围为0-100，较高分数表示更好的活动能力)。认知功能使用简易智力状态检查进行评估(得分范围为0-30，较高的分数表示更好的认知功能)。

术中数据包括麻醉持续时间、药物种类和剂量、估计失血量、输注血制品、输液和尿量。记录BIS值，并从电子医疗记录系统提取血压测量值。收集与手术相关的数据，包括手术持续时间和部位以及手术应激程度，分为五个生理学类别，范围从非常低的应激到非常高的应激。

术后，住院患者在住院期间每天进行两次访问，持续7天，然后每周访问一次，直到患者出院。出院患者在术后30d内每周通过电话随访。主要结局指标为患者住院期间7天内的谵妄发生率，定义为至少发生一次谵妄。使用CAM评估非插管患者的谵妄情况或使用CAM-ICU评估插管患者的谵妄情况。次要结局指标包括计划或非计划ICU入院、术后住院时间、30d内的重大并发症以及30d和3年后的认知功能。

主要并发症定义为除谵妄之外的新发的有害且需治疗干预的医学事件，即Clavien-Dindo分类中II级或更高级别。在术后30天和3年时，使用改良版电话认知状态检查评估认知功能。其他数据包括疼痛严重程度(静息和运动时)，使用数字评分量表(NRS)每天评估两次。在术后7天内，每天早晨使用NRS评估主观睡眠质量。计算7天内总阿片类药物消耗量(从麻醉开始到术后第7天)并转化为静脉吗啡等效剂。

记录自麻醉开始至术后24h内评估不良事件。此外，特别评估低血压(收缩压<90mmHg或比基线下降>30％)、心率过缓(心率<50bpm或比基线下降>30％)、高血压(收缩压>180mmHg或比基线上升>30％)、苏醒期躁动(定义为拔管后30min内Richmond激动－镇静量表得分≥1)、脉搏氧饱和度降低(室内空气<90％并需要补充氧气)以及术后恶心和呕吐(任何干呕、呕吐或需要抗恶心药物)。

样本量计算、数据分析等参见原文。

结果

自2015年4月至2017年9月，共随机分配1228例患者，其中614例接受丙泊酚静脉麻醉，614例接受七氟烷吸入麻醉。修改后ITT分析共纳入1195例患者，其中598例接受丙泊酚麻醉，597例接受七氟烷麻醉；符合方案的分析包括1125例患者，其中571例接受丙泊酚麻醉，554例接受七氟烷麻醉。在首次谵妄评估前，接受丙泊酚麻醉的1例患者于术后第一天因大出血死亡(图1)。

图1 研究设计和患者分组

除随机分配至丙泊酚麻醉组的患者中，具有胃肠道疾病和中度应激性手术的比例略低、行肺-食管-胸骨切除和高度应激性手术的比例略高外，两组患者的基线变量相似(表1)。完成3年评估患者的基线变量与拒绝评估的患者的基线变量相当。但是，拒绝认知功能评估的患者年龄更大，教育背景更差。

表1 两组患者的一般情况比较

与预期一致，接受丙泊酚麻醉的患者中，术中丙泊酚使用量明显大于七氟烷使用量。接受丙泊酚麻醉的患者消耗更多的瑞芬太尼，麻醉期间平均BIS值较低、平均收缩压较高，尽管上述差异没有临床意义。其他围手术期变量在组间相似(表2)。

表2 两组患者围手术期各项指标比较

术后7d内谵妄发生率上，丙泊酚组(8.4% [50/597])低于七氟烷组(12.4% [74/597])(RR0.68 [95% CI: 0.48-0.95](P = 0.023)，需治疗人数为25 [95% CI：13-176] (图2)。探索性分析显示，丙泊酚组术后7d内谵妄或昏迷发生率显著降低，而谵妄和昏迷自由天数在第7天时显著增加(表3)。在术后第1天谵妄患病率上，丙泊酚组为5.4% (32/597)，七氟烷组为10.7% (64/597)(RR0.50 [95% CI:0.33-0.75](P=0.001)。亚组分析见图3。

图2 两组患者谵妄累积发生率和术后随访阶段的患病率

图3 两组患者的亚组分析

在其他术后结局指标上，包括ICU入院、住院时间、30d内其他重大并发症以及术后30d认知功能，并未因麻醉方法而有显著差异。在术后3年，丙泊酚组患者认知功能稍差一些(平均差异为-1.0 [95% CI: -1.9至-0.1]; P= 0.031)，但这种差异在临床上没有意义。在术后3d内，两组患者静息和运动时疼痛强度以及术后7d的主观睡眠质量都没有显著差异(表3)。

表3 两组患者主要结局、次要结局和探索性分析的比较

结论

对接受肿瘤大手术的老年患者而言，丙泊酚麻醉维持较七氟烷麻醉维持可使术后谵妄发生率降低近1 /3 。丙泊酚 TIVA应考虑用于术后谵妄高危患者的麻醉维持。

麻海新知的评述

对年龄较大接受重大手术患者而言，术后谵妄是患者围手术期管理中需要重视的临床问题。全球不乏大量观察性研究、随机对照研究探讨不同麻醉方式对某一类手术或患者群体术后谵妄的影响，所得结果不一。细究原因，这与术后谵妄的危险因素多样化相关，如年龄、既往病史及合并症、手术类型和持续时间、麻醉方式、疼痛控制等，更深层次原因可能是对术后谵妄的病理生理机制不清楚密切相关。因此，围绕患者的围手术期管理，各临床专业大多基于自身临床特点进行分析比较，进而设计基于临床假说的前瞻性随机对照研究。

本项研究发现，相较于七氟烷吸入麻醉，丙泊酚静脉麻醉可将术后谵妄发生率降低1 /3 。此外，这种谵妄发生率的减少在手术早期非常明显。麻醉医师也常有这样一种临床“感觉”，即使用丙泊酚静脉麻醉维持的患者苏醒质量“似乎”更好，苏醒期躁动发生率更低。如何将临床感受转化为待研究、解决的临床问题，并进而通过临床试验回答，便凸显出研究者的能力水平。  

本项研究殊为不易，这既是指多个研究中心在两年余时间内纳入患者的不易，更是指对每一例患者术后谵妄的反复多次评估和数年随访的不易。通过实施这项临床研究，S POP1 团队无疑构建了一个可继续随访和挖掘的临床队列，也将继续为回答老年肿瘤患者围手术期多个问题做出贡献。

值的注意的是，该研究中 术后谵妄发生率 虽在 报道范围内 ，但显著低于国外相关报道 。 该研究中，两组患者术后谵妄发生率的绝对差异仅4 % ，且丙泊酚减少术后谵妄主要发生在术后第一天。其次，丙泊酚可降低术后谵妄发生率这一结果，以研究中心1、接受极低至中度应激的手术、 Charlson合并症指数 ≤ 2 、胃肠道手术的患者存在显著差异。

值得称道的是，研究者采用脆弱指数( Fragility index, FI) 来进一步分析结果的稳健性。一般而言，尽管丙泊酚麻醉降低术后谵妄发生率有临床意义，但这一结果比较脆弱。换言之，F I 数值较大则表明研究结果更稳健，而较小的F I 值则表明研究结果脆弱。本研究中，术后 7 d 内谵妄的脆弱性指数为4， 即治疗组中 若 另外出现 4个 谵妄事件 ，则 会使试验从具有统计学意义转变为 差异 不显著。如果仅考虑术后1天谵妄患病率，脆弱性指数为12 ，则相对稳健 。

总之，该研究提示，对接受肿瘤大手术的老年患者而言，与七氟烷麻醉相比，基于丙泊酚的静脉麻醉可使术后谵妄发生率降低约1 /3 ，但这种减少只在术后第 1天明显。对具有术后谵妄高风险的患者 ， 应该考虑使用基于丙泊酚的静脉麻醉。  

编译、评述：薄禄龙   原始文献： Cao SJ, Zhang Y, Zhang YX, et al. Delirium in older patients given propofol or sevoflurane anaesthesia for major cancer surgery: a multicentre randomised trial. Br J Anaesth 2023. doi: 10.1016/j.bja.2023.04.024   

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