RNAi疗法新进展！Arrowhead展示Fazirsiran对α1-抗胰蛋白酶缺乏症肝病患者的2期研究最新数据

2023年6月24日，Arrowhead Pharmaceuticals（简称“Arrowhead”）在2023年EASL口头会议期间，公布了fazirsiran治疗α1-抗胰蛋白酶缺乏症相关的肝病(AATD-LD)的2期SEQUOIA临床研究的最新结果，显示fazirsiran对肝病关键标志物具有良好的影响。此外，Arrowhead和武田(“Takeda”)正在积极推进fazirsiran的3期REDWOOD研究，预计招募160名患者参与。  

关于2期SEQUOIA

SEQUOIA是一项随机安慰剂对照2期研究，旨在评估fazirsiran对α-1抗胰蛋白酶缺乏症成人肝病的组织学指标的影响。  

研究显示：  

以剂量依赖性方式降低血清 Z-AAT 浓度 ：第 48 周时，接受 25、100 或 200 mg fazirsiran 的患者 (n=16) 的血清 Z-AAT 分别降低了 74%、89%和 94%，而接受安慰剂的患者则增加了 9%（n=9）。   

显着降低肝脏 Z-AAT ：与安慰剂相比，接受 200 mg fazirsiran 治疗的患者在给药后活检中的最小二乘平均百分比差异(95% CI) 为 -141% (p = 0.0004)。  

持续降低小球负荷：100% 的患者PASD 阳性小球负荷至少改善 1 分。  

减少肝脏炎症的组织学体征：

（1）治疗组中，42% 的患者门静脉炎症至少改善 1 分，而安慰剂组中这一比例为 0%；

（2）治疗组中， 67% 的患者界面性肝炎至少改善 1 分，而安慰剂组中这一比例为 0% 。  

接受 fazirsiran 治疗的患者中有50% 的 METAVIR 肝纤维化改善至少1分，而安慰剂组为 38%。  

迄今为止，Fazirsiran 的耐受性良好；

（1）没有与研究药物相关的治疗引起的不良事件导致停药、剂量中断或过早退出研究；

（2）治疗中出现的不良事件在 fazirsiran 组和安慰剂组之间，总体上保持一致。  

Fazirsiran 和安慰剂的肺功能测试结果（FEV1 和 DLCO）随时间推移保持稳定，没有明显的剂量依赖性影响。  

关于3 期 REDWOOD

REDWOOD是一项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期试验，旨在评估 fazirsiran 治疗 AATD-LD 的有效性和安全性。大约 160 名患有 METAVIR F2 至 F4 期纤维化的成年患者将以 1:1 的比例随机分配接受 fazirsiran 或安慰剂治疗。该研究的主要终点是在第 106 周对 METAVIR F2 和F3 期纤维化患者进行肝活检集中读取，组织学纤维化 METAVIR 分期较基线至少下降1分。  

关于Fazirsiran

Fazirsiran (TAK-999/ARO-AAT) 是一种在研的RNA 干扰 (RNAi) 疗法，旨在减少突变 α-1 抗胰蛋白酶蛋白 (Z-AAT) 的产生，是第一个针对罕见遗传病 AATD-LD的潜在疗法。该药物于 2021 年 7 月获得美国食品和药物管理局（FDA）授予的用于治疗 AATD-LD 的突破性疗法认定，并于 2018 年 2 月获得孤儿药认定。  

2020 年 10 月，Arrowhead 和武田达成开发 fazirsiran 的合作和许可协议。根据协议条款，Arrowhead 获得3 亿美元的预付款，并有资格获得高达 7.4 亿美元的潜在开发、监管和商业里程碑。此外，武田获得fazirsiran除美国外的独家商业化许可，Arrowhead 有资格获得净销售额 20-25% 的分级特许权使用费。如果在美国获得批准，双方将均摊利润分成。

关于AATD

α-1 抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）是一种罕见的遗传性疾病，可导致儿童和成人肝病以及成人肺病，主要表现为血清α1-抗胰蛋白酶(AAT)缺乏。据估计，美国每 3,000-5,000 人中就有 1 人患有 AATD，欧洲每 2,500 人中就有1 人患有 AATD，其中 35% 的人可能会患上肝病。  

AAT主要由肝细胞合成和分泌，它的功能是抑制能够分解正常结缔组织的酶。最常见的疾病变体，Z突变体，具有单个氨基酸替代，导致蛋白质折叠不当。突变蛋白不能有效地分泌，并在肝细胞内积聚成小球。这会引发持续的肝细胞损伤，导致纤维化、肝硬化和肝细胞癌的风险增加。  

纯合子PiZZ基因型的个体严重缺乏功能性AAT，这可能导致肺部疾病和肝脏疾病。肺部疾病通常用AAT增强疗法治疗。然而，强化治疗并不能治疗肝脏疾病，也没有针对肝脏表现的特异性治疗方法。由于肝移植是目前唯一可行的治疗方法，其发病率和死亡率仍未得到满足。  

据不完全统计，目前在研针对AATD开发的药物约三十余种，主要包括酶替代疗法、基因疗法、ELA2抑制剂、A1AT调节剂等。  

除用于肝脏疾病的RNAi疗法fazirsiran外，近期，Inhibrx公司开发INBRX-101获FDA授予快速通道指定。INBRX-101是一种工程重组人α-1抗胰蛋白酶（AAT）-Fc融合蛋白，用于治疗AATD引起的肺气肿。研究表明，INBRX-101的剂量为40、80和120毫克/千克，每3周静脉注射一次，可导致功能性AAT水平的预期积累，并显示出在严重AATD患者中实现完全正常的功能性AAT水平的能力。