学术前沿｜JCI：美国国立卫生研究院高斌教授/冯德春、项晓刚博士等揭示巨噬细胞修复疾病模型肝坏死病变的作用机制

肝脏部分切除后可完全再生，其潜在机制已被广泛研究。急性损伤后的肝脏也可以快速再生，目前大多数研究集中于肝细胞增殖领域，但急性肝损伤过程中肝坏死灶究竟如何消除及修复不清楚。研究这一问题对临床上急性肝衰竭的治疗有着重大意义。

来自美国国立卫生研究院酒精中毒与滥用研究所（NIH/NIAAA）的冯德春和项晓刚博士，高斌教授和其他合作者对上述科学问题首次进行了深度揭示，相关成果于6月20日在线发表于国际著名期刊Journal of Clinical Investigation（JCI）。

本研究表明，在免疫介导的肝损伤过程中，单核细胞来源的巨噬细胞(MoMFs)被迅速募集到坏死区域并包裹起来，这一特征在修复坏死病变中是必不可少的。在损伤早期，浸润的巨噬细胞激活JAG1-NOTCH2轴诱导抗死亡的SOX9+肝细胞聚集在坏死灶周边，作为机体抗损伤的第二道屏障。随后，坏死微环境(缺氧及死细胞)诱导C1q+巨噬细胞聚集，促进坏死清除和肝脏修复。非坏死区的肝细胞增生，Pdgfb+巨噬细胞激活肝星状细胞表达平滑肌肌动蛋白，诱导强烈的收缩信号(YAP, pMLC)，挤压并最终消除坏死病变。巨噬细胞不仅可清除坏死组织，还可通过诱导细胞死亡抵抗性肝细胞形成坏死包膜，激活表达α-平滑肌肌动蛋白的肝星状细胞，促进坏死灶的消退，在坏死灶的修复中发挥关键作用。

综上，该研究已经证明巨噬细胞在免疫诱导的肝损伤模型中通过序惯诱导具有独特基因表达图谱的多种细胞类型包括SOX9+肝细胞和活化的肝星状细胞，在修复肝坏死病变中发挥关键作用。研究者还在细菌感染或缺血/再灌注诱导的肝损伤模型中观察到类似的巨噬细胞，SOX9+肝细胞和活化的肝星状细胞聚集，提示上述相互作用在促进这些模型中的肝坏死损伤修复中起重要作用。未来，进一步的研究工作还将确定巨噬细胞在修复肝脏坏死病变中的复杂作用，这将有助于设计更好的针对巨噬细胞治疗肝脏疾病的疗法。

冯德春和项晓刚博士共同第一作者，高斌教授通讯作者，合作者包括Xinwei Wang (NCI), Adrien Guillot and Frank Tacke (Germany), Sean Colgan (Colorado), Cynthia Ju (Texas), George Kunos (NIAAA)。

作者简介

高斌博士， 美国国立卫生研究院酒精滥用和成瘾研究所肝病研究室（NIH/NIAAA）终身研究员，肝脏疾病实验室主任。

2000年至今就职于美国国立卫生研究院。目前主要研究方向为肝脏炎症、损伤与修复，酒精性肝病和非酒精性肝病的发病机制和治疗研究。累计发表文章300 多篇。

现为J Clin Invest， Gastroenterology, Gut 等杂志编委， Cell Mol Immunology 和International Journal of Biological Sciences 副主编。

冯德春博士， 美国国立卫生研究院酒精滥用和成瘾研究所肝病研究室（NIH/NIAAA）Staff Scientist。

2009年毕业于中科院上海生命科学院健康科学研究所获得博士学位；2009年—2014年先后在美国布朗大学和美国国立卫生研究院从事博士后研究。此后一直在美国国立卫生研究院工作。

目前主要研究方向是酒精性肝病和非酒精性肝病的发病机制和治疗研究，以及肝脏的损伤修复相关研究。在Gastroenterology，J Clin Invest， J Hep，Hepatology等杂志发表过多项研究。

项晓刚医学博士，上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科副主任医师、研究员、博士生导师。2017-2019年美国国立卫生研究院酒精滥用和成瘾研究所肝病研究室（NIH/NIAAA）访问学者，主要参与了上文研究工作。

中华医学会感染病学分会青年学组副组长及肝炎学组委员，中国医药教育协会临床抗感染药物评价与管理分会委员，中国医学救援协会生命支持分会委员上海市医学会肝病学分会委员，上海市医学会感染病学会病毒学组委员，上海市抗癌协会实体肿瘤聚焦诊疗专业委员会委员。

主要研究方向为危重型病毒性肝炎肝衰竭的发病机制及临床诊治，主要科研成果获得2012年上海市医学科技进步一等奖、2013年华夏医学奖一等奖、2014年中华医学科技奖三等奖、2016年上海市医学科技推广奖、2020年上海青年科技英才奖、2020年上海市抗击新冠肺炎疫情先进个人和2022年上海市医学科技进步一等奖。