卢卡帕利不仅限BRCA，其他DDR基因突变mCRPC也获益

TRITON2（NCT02952534）初步结果表明了卢卡帕利600 mg BID在BRCA1或BRCA2（BRCA）或其他DNA损伤修复（DDR）基因突变相关转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的疗效。本研究呈现了TRITON2的最终数据。TRITON2招募了既往1线或2线下一代雄激素受体抑制剂治疗和1线紫杉烷类药物化疗后进展的mCRPC患者。主要终点为客观缓解率（ORR；对有可测量病灶的患者根据实体瘤疗效评估标准1.1版/前列腺癌临床试验工作组3标准进行独立影像学审查[IRR]）。次要终点包括前列腺特异性抗原（PSA）缓解率（较基线降低50%[PSA50]）。截至2021年7月27日，TRITON2入组277例患者，根据基因突变分为这些亚组：BRCA（n = 172）、ATM（n = 59）、CDK12 （n = 15）、CHEK2（n = 7）、PALB2（n = 11）或其他DDR基因（其他；n = 13）。BRCA亚组IRR评估的ORR为46%（37/81）（95%置信区间[CI]，35-57%），PALB2亚组为100%（4/4）（95% CI，40-100%），其他亚组为25%（3/12）（95% CI，5.5-57%），ATM、CDK12和CHEK2亚组中没有患者IRR评估为客观缓解。BRCA、PALB2、ATM、CDK12、CHEK2和其他亚组的PSA50缓解率（95% CI）分别为53%（46-61%）、55%（23-83%）、3.4%（0.4-12%）、6.7%（0.2-32%）、14%（0.4-58%）和23%（5.0-54%）。TRITON2最终结果表明了卢卡帕利在mCRPC患者中的临床益处和可控的安全性，包括BRCA或某些非BRCA DDR基因突变的患者。

研究背景

对于DDR基因缺陷相关转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂已成为一种有吸引力的治疗策略。PARP抑制剂卢卡帕利获得FDA加速批准，用于治疗既往接受过雄激素受体靶向治疗和紫杉烷类化疗的BRCA1或BRCA2（BRCA）突变相关mCRPC患者。

该批准基于开放标签、国际2期TRITON2研究的初步结果，该研究评估了卢卡帕利用于DDR缺陷相关mCRPC患者的疗效和安全性。卢卡帕利在BRCA突变患者中显示出有意义的活性，独立影像学审查（IRR）评估的客观缓解率（ORR）为44%（95%置信区间[CI]，31-57%；27/62例患者），前列腺特异性抗原（PSA）缓解率为55%（95% CI，45-64%；63/115例患者）。关于非BRCA DDR基因突变的TRITON2患者（n=78），在FANCA、PALB2、BRIP1或RAD51B基因突变的患者中观察到肿瘤缓解。本研究展示了TRITON2试验的最终数据，该试验入组了BRCA或其他DDR基因有害突变相关mCRPC患者。

研究结果

患者和基因突变特征

TRITON2研究入组了277例患者，这些患者均检出符合条件的突变，其中187例是基于组织和/或血浆样本集中检测，90例是基于当地基因检测。在入组患者中，133例可进行ORR和影像学PFS（rPFS）IRR评估，所有277例均可进行PSA缓解、临床获益率、OS和安全性评估（图1）。根据基因突变，将患者分为BRCA（n = 172）、ATM（n = 59）、CDK12（n = 15）、CHEK2（n = 7）、PALB2（n = 11）和其他（n = 13）亚组。其他亚组包括BARD1（n = 1），FANCA（n = 5），NBN（n = 3），RAD51（n = 1），RAD51B（n = 1）和BRIP1（n = 2）突变患者。

图1. 患者纳入流程

入组患者既往接受了多线治疗，136例（49%）患者先前接受了≥3种CRPC治疗。使用反向Kaplan-Meier方法，BRCA组和非BRCA组患者的中位长期随访时间分别为23.7和25.8个月。

疗效

BRCA亚组

37/81例（46%；95% CI，35-57%）BRCA突变患者IRR评估为客观缓解（表1和图2）。在该亚组中，67%的患者最佳反应为靶病灶总和较基线缩小30%（图3A）。IRR评估的缓解持续时间（DOR）为15.5个月（95% CI，6.4 - 未达到[NR]）。IRR评估的中位rPFS为10.7个月（95% CI，8.7–13 ），中位OS为17.2个月（95% CI，15–20）（图4A和B）。PSA50（PSA较基线降低50%）缓解率为53%（95% CI，46-61%）（表1）。

表1. IRR可评估人群ORR和PSA50缓解

图2. ORR和PSA50缓解率森林图

图3.（A）IRR可评估人群靶病灶总和及（B）总体疗效人群PSA 较基线最佳变化

图4.（A）IRR评估的rPFS和（B）OS Kaplan-Meier曲线

31/81例（38%）有可测量病灶的BRCA突变患者进行了合子性评估。缓解情况如下：双等位基因突变患者14/25例（56%），单等位基因突变患者2/6例（33%），合子性未知患者21/50例（42%）。双等位基因突变多为纯合缺失（11/14例缓解者）。

在BRCA2突变患者中，IRR评估的ORR为48%，在BRCA1突变患者中，为30%（图2）。在BRCA亚组中，携带胚系或体细胞BRCA突变的患者ORR相似，伴或不伴TP53、PTEN或RB1突变的患者ORR相似，除了伴有RB1突变的患者ORR在数值上较低（3/13，23%，95% CI 5.0-54，图2）。在BRCA2突变患者中，PSA50缓解率为59%，在BRCA1突变患者中，为18%（图2）。未观察到伴有TP53、RB1或PTEN突变的患者缓解率存在差异。

PALB2、ATM、CDK12、CHEK2或其他DDR基因突变的患者

所有4例有可测量病灶的PALB2突变患者IRR均评估为客观缓解（100%，95% CI 40-100%；表1和图2），中位DOR为10.1个月（95% CI，NR-NR）。在11例PALB2突变患者中，6例（55%；95% CI，23-83%）获得PSA50缓解（表1和图2）。

对于11例PALB2突变患者，只有3例能确定合子性，其中2例获得缓解（1例为单等位基因突变，1例为双等位基因突变）。

在其他亚组中，IRR评估的ORR为3/12（25%）（95% CI，5.5-57%）。这3例患者携带FANCA、RAD51B和BRIP1突变（表1和图3A），尽管后来发现，BRIP1突变患者入组时伴有BRCA2纯合缺失。ATM、CDK12或CHEK2亚组经IRR评估，没有患者获得客观缓解（表1和图3A）。

ATM亚组2/59例（3.4%）患者（95% CI，0.4-12%）、CDK12亚组1/15例（6.7%）患者（95% CI，0.2-32%）、CHEK2亚组1/7例（14%）患者（95% CI，0.4-58%）和其他亚组3/13例（23%）患者（95% CI，5.0-54%）获得PSA50缓解（表1和图3B）。CHEK2和其他亚组的PSA90缓解率分别为14%和23%，在ATM和CDK12亚组中未观察到PSA90缓解。PALB2、ATM、CDK12、CHEK2和其他亚组的中位PSA进展时间为3.1至7.5个月，临床获益率在6个月时为13%至82%，在12个月时为0%至27%。

在非BRCA亚组中，IRR评估的中位rPFS为5.1至13.6个月（图4A），中位OS为10.5至17.7个月（图4B）。

安全性

277例接受了≥1剂卢卡帕利治疗的患者纳入安全性分析。所有患者的中位治疗持续时间为7.1个月（四分位距，3.6-11.2），BRCA亚组为8.2个月（四分位距，5.0-12.0）。大多数患者（98.9%）经历了任何级别的治疗相关不良事件（TEAE），其中178例患者（64%）报告了3级TEAE。最常见的任何级别TEAE是虚弱/疲劳（59%），恶心（51%）和贫血/血红蛋白降低（48%；表2）。最常见的3级TEAE是贫血/血红蛋白降低（29%）和虚弱/疲劳（11%）。TEAE导致160例（58%）患者治疗中断，106例（38%）患者剂量减少，32例（12%）患者治疗停止。导致治疗停止的最常见TEAE是贫血/血红蛋白降低（3%）和虚弱/疲劳（2%）。

表2. 最常见的TEAE

排除疾病进展，以下TEAE导致7例（3%）患者死亡（每项TEAE各1例患者）：急性呼吸窘迫综合征，脑出血，肠缺血，肺部感染（肺炎），军团菌肺炎，肺栓塞和尖端扭转型室性心动过速。其中，研究者认为急性呼吸窘迫综合征和尖端扭转型室性心动过速与卢卡帕利有关。在治疗或长期随访期间未报告骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓系白血病（AML）事件。92例（33%）患者至少输血一次，19例（7%）患者同时接受抗贫血药物治疗。

讨 论 

2期（如GALAHAD、TALAPRO-1和TRITON2）和3期（如PROfound、MAGNITUDE和PROpel）研究表明，PARP抑制剂是某些DDR基因突变的mCRPC患者的重要靶向治疗选择。TRITON2研究探索了卢卡帕利用于治疗携带15个DDR基因中任一基因有害胚系或体细胞突变的mCRPC患者。TRITON2的最终结果证实了先前中期结果显示的卢卡帕利在mCRPC患者中的疗效和安全性。

携带胚系或体细胞BRCA突变的患者经卢卡帕利治疗，临床结局较优，证实了先前在BRCA突变患者中表现出的强劲益处。BRCA1和BRCA2是同源重组修复（HRR）通路的关键基因，HRR缺陷导致PARP抑制的合成致死性。卢卡帕利靶向治疗BRCA突变的mCRPC，显示出有意义的影像学和PSA缓解率，分别为46%（37/81）和53%（92/172），6个月和12个月临床获益率分别为58%和21%。有研究显示，抑癌基因TP53、RB1或PTEN共突变与前列腺癌预后不良有关，在本研究中，似乎不影响影像学和PSA缓解率，尽管RB1突变患者数量有限。

值得注意的是，在本研究所有基因亚组中，PALB2突变的患者ORR和PSA缓解率最高，rPFS、中位PSA进展时间和OS最长。卢卡帕利维持治疗在胚系PALB2突变的胰腺癌患者中也显示出活性，他拉唑帕利在胚系PALB2突变的晚期乳腺癌患者中显示出疗效。PALB2充当 BRCA1和BRCA2之间的桥接蛋白，因此，这些结果与其在HRR中的关键作用是一致的。尽管每个亚组的患者数量较少，但本研究包括的接受PARP抑制剂治疗的PALB2突变mCRPC患者数量是迄今为止最多的。

除BRCA和PALB2外，在其他DDR基因突变患者中也观察到影像学缓解，特别是RAD51B、FANCA和BRIP1。不过，我们推测，在2例BRIP1突变患者中，1例患者获得缓解可能是同时携带BRCA2纯合缺失导致的。

尽管在TRITON2中期分析中，ATM亚组中有2例患者研究者评估为部分缓解，但ATM亚组中没有患者IRR评估为缓解，包括胚系突变或纯合缺失的患者。同样，在CDK12、CHEK2、BARD1或NBN突变患者中未观察到影像学缓解，这些基因在HRR中起辅助作用。在PROfound中有一小部分ATM或CDK12突变患者获得客观缓解。

TRITON2的这些结果与其他PARP抑制剂治疗mCRPC的试验结果一致。在TRITON2中，BRCA2和BRCA1突变患者的ORR分别为48%和 30%。3期PROfound研究纳入了mCRPC患者接受奥拉帕利治疗，包括既往接受过和未接受过紫杉烷治疗的患者，在该研究中，BRCA2突变患者的ORR为56%，BRCA1突变患者无人获得影像学缓解。在2期GALAHAD研究中，尼拉帕利在BRCA突变的mCRPC中显示出抗肿瘤活性，研究者评估的ORR为34%。在他拉唑帕利治疗mCRPC的2期TALAPRO-1研究中，IRR评估的ORR为46%。

一项回顾性研究纳入了接受铂类化疗（≥1个周期的卡铂或顺铂单药或联合紫杉烷类或依托泊苷治疗）的紫杉烷难治性mCRPC患者，发现携带DDR基因突变的患者PSA50缓解率高于未携带DDR基因突变的患者。这些发现进一步强调了DDR基因突变状态作为生物标志物的潜力。

未在CHEK2或BRIP1突变的TRITON2患者中观察到影像学缓解，在PALB2组中观察到部分缓解。在TALAPRO-1研究中，在非BRCA DDR基因突变的患者中，CHEK2亚组无人获得缓解，而PALB2亚组的ORR略低于BRCA亚组。

在mCRPC患者中观察到的卢卡帕利的安全性与接受卢卡帕利治疗的卵巢癌或其他类型实体瘤患者，以及接受其他PARP抑制剂治疗的mCRPC患者中观察到的一致，虚弱/乏力、胃肠道不良反应和骨髓抑制是最常见的TEAE。有患者出现肝酶和肌酐短暂升高，这在接受PARP抑制剂治疗的卵巢癌患者中也有报道，这些升高与肝或肾毒性无关。

TRITON2中未报告MDS或AML事件，与既往PARP抑制剂治疗mCRPC患者的研究一致。尽管有研究报道了接受其他PARP抑制剂治疗的患者发生致命性肺炎，但在多种肿瘤类型中，间质性肺病尚未确定为卢卡帕利治疗的潜在风险，大多数患者发现了其他病因，且大多数在继续卢卡帕利治疗期间或在治疗中断后消退，未再次进行卢卡帕利治疗。

本研究的优势在于BRCA和ATM亚组包括大量患者，以及描述了罕见亚组（包括PALB2和RAD51B）获得缓解，这支持PARP抑制剂的使用，特别是对于PALB2突变患者。局限性包括几个基因亚组的样本量小，限制了比较结果的功效，以及该2期研究缺乏对照组。

总之，TRITON2的最终结果表明了卢卡帕利在BRCA突变的mCRPC患者中的疗效，以及在PALB2等不太常见的突变患者中有活性迹象。卢卡帕利的安全性与先前的TRITON2数据一致。开放标签、随机、国际、3期TRITON3研究（NCT02975934）的初步结果证实，在既往接受过紫杉烷化疗的BRCA1/2突变mCRPC患者中，与医生选择的治疗相比，卢卡帕利治疗的rPFS较优。

参考文献：

W. Abida, D. Campbell, A. Patnaik et al., Rucaparib for the Treatment of Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer Associated with a DNA Damage Repair Gene Alteration: Final Results from the Phase 2 TRITON2 Study, Eur Urol (2023), https://doi.org/10.1016/j. eururo.2023.05.021 

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