脓毒症休克中的心室-动脉（失）耦联：当前和未来血流动力学药物的影响

脓毒症是分布性休克的一个典型，它结合了前负荷、后负荷以及通常的心脏收缩力的不同程度的改变。在过去的几年里，血流动力学药物的使用不断发展，同时用于实时测量这些成分的有创和无创工具也在不断发展。然而，它们都不是无可挑剔的，这就是为什么脓毒症休克的死亡率仍然太高。心室-动脉耦联（VAC）的概念允许整合这三个基本的宏观血流动力学成分。在这篇小型综述中，我们讨论了VAC测量的知识、工具和局限性，以及支持脓毒症休克中心室-动脉失耦联的证据。最后，详细介绍了推荐的血液动力学药物和分子对VAC的影响。

介绍

脓毒症休克的血流动力学管理是一个不断发展的挑战，由定期更新的建议指导。根据2021年脓毒症生存运动（SSC）指南，在平均动脉压（MAP）为65mmHg或更高的目标下，去甲肾上腺素、多巴胺、血管加压素，以及可能的血管紧张素II是容量优化后的推荐药物。这些药物大多作用于血流动力学平衡的两个主要组成部分，即血管网络和心脏泵。然而，新出现的数据（即目标导向疗法）支持使用额外的或替代目标的MAP和/或心输出量（CO），具有更强的适应性和高效的复苏指导。

心室-动脉耦联（VAC）是心脏泵和其下游血管网络之间复杂而持续的相互作用的净结果。VAC的目的是把心脏的功能与它的后负荷（下游动脉树）作为一个整体来考虑，而不是单独地考虑，最好是对系统的整体效率进行量化。这使我们能够超越简单测量左心室射血分数（LVEF）或外周血管阻力的已知限制，并考虑一个与另一个之间的充分性。因此，VAC提供了对心血管功能的更多生理和综合的理解，并可能成为描述甚至管理休克的一个关键因素。半个多世纪以来，与其他血流动力学测量设备一样，评估VAC的工具已经从侵入性方法发展到可能更实惠的非侵入性方法。然而，VAC仍然难以在实际工作中理解。因此，为了更好地理解这一基本概念，本篇小型综述旨在简要介绍VAC的原理，并概述了脓毒症休克期间的变化以及当前和实验性循环药物的影响。面对VAC的一般概念，并在PubMed书目数据库中使用以下关键词对VAC发表的作品进行系统搜索："心室-动脉耦联"；"失耦联"；"血管弹性"；"收缩末期弹性"；"血流动力学药物"；以及 "脓毒性休克"，这篇叙述性的小型评论主要关注脓毒性休克期间左心室和全身动脉循环之间的互动。没有显示对液体复苏和右心室功能的具体考虑。

心室-动脉耦联的一般原则：心血管性能的一个核心决定因素

尽管心脏和全身血管网络有不同的内在属性，但两者都旨在提供足够的器官灌注（通过在一定的流出压力水平下产生流量）。研究其中一个而不考虑另一个的状况是没有意义的。因此，VAC的概念在1984年首次提出，作为评估心血管系统的机械效率以及心脏性能和血管功能之间的互动的方法。

心室特性

心室的性能可以通过其收缩末期弹性（Ees）来描述，它反映了心室通过收缩末期压力的变化射出每搏量（SV）的能力。简而言之，它反映了心室对后负荷变化的适应性。从生理学的角度来看，它是由通过收缩期结束点和压力/容积环路上的理论零容积点（V0）的直线的斜率决定的，可以用Ees=Pes/（Ves-V0）来概括，其中Pes和Ves分别是收缩末期压力和容积。Ees的准确测定很难评估，但其数值可以通过Chen等人开发的单次心跳测定方法来估计。

动脉特性

血管系统的特性由血管弹性（Ea）定义，反映了主要动脉的阻力和顺应性。Ea可以通过连接舒张末期容积和压力的斜率来确定，可以概括为Ea = Pes/SV.

VAC的估算

Ea/Ees比率被称为VAC指数，反映了左心室在动脉顺应性面前的收缩性能。一些文献估计，最佳的VAC值是由0.6到1.2或0.5到1.3组成。超过1.3意味着心室-动脉失耦联，因此动脉顺应性降低和心室效率低下之间不平衡，这对治疗性干预有吸引力。

尽管提出了几种评估VAC的无创方法，但只有Chen等人开发的改良的单次心动图方法与Ees的有创测量进行了验证。该方法利用超声心动图测量LVEF，多普勒得出的SV[使用公式：SV=速度-时间积分（VTI，cm）×面积（cm2），其中VTI是在五腔切面上收缩期主动脉波的脉冲多普勒获得的，面积=π×（主动脉环直径）/2，其中主动脉环的直径是在收缩期胸骨旁长轴切面上测量的）]，射血开始时的估计正常化心室弹性[End（est）]、 以及射血前时间（PET=从QRS波段开始到主动脉瓣开放的时间间隔）与左心室射血时间（LVET=从主动脉瓣开放到主动脉瓣关闭的时间间隔）之比（tNd）（图1），再加上无创收缩压（SBP）和舒张压（DBP）测量。所用的公式是 ：

图1 超声心动图测量PET、LVET和SV的示意图。LVET，左心室射血时间；PET，射血前时间；SV，每搏量；VTI，速度时间积分。

iElastance©应用程序是一种简化的方法，可以通过Chen等人的方法评估VAC值，而不需要手工进行计算。

脓毒症引起的心室-动脉失耦联

从传统的血流动力学角度来看，急性脓毒症的特点是血容量重新分配的模式，导致低血压，并伴有不同的液体和血管收缩剂反应。然而，在个案的基础上，至少有10%的病人在入院时循环参数不正常，多达40%的病人表现出与脓毒症相关的心功能障碍（图2）。

图2 早期（急性）脓毒症血流动力学和入院时心室-动脉失耦联。从上到下：(A) 脓毒症引起的血流动力学不稳定的主要成分首先被描绘出来：*患者的相对百分比：血容量，35%-45%N to↑和55%-65%↓或↓↓；整体心脏功能，75%-80%N to↑和20%-25%↓或↓↓；全身阻力和血压，10%-15%N to↑和85%-90%↓或↓↓，如参考文献报道。. (B) 根据Guarracino等人的定义，这可以归结为P/V环路参数的逆向改变，导致心室-动脉（VA）失耦联，其特点是动脉弹性-Ea-和/或收缩末期左心室弹性-Ees-的变化不匹配，使比率超过1.36。**Ea（粉红色）和Ees（黑色）斜坡的潜在移动以虚线为例。(C)将VAC整合到一个新的早期目标导向疗法中的优先事项是使心脏和循环朝着最佳效率方向重新耦联，Ea/Ees介于健康人***估计的 "正常范围 "之间，如参考文献所报道。N，正常；Ea，动脉弹性；Ees，收缩末期弹性；ESPVR，收缩末期压力-容积关系；EDPVR，收缩末期压力-容积关系；PE，势能；SW，每博功；Pes，收缩末期压力；Ves，收缩末期容积。

在脓毒症休克的早期阶段经常观察到VA失耦联。在文献中，危重病人解耦的发生率（如Ea/Ees比值>1.36）从25%到85%不等（图2），与较高的死亡率有关。另外，最近在一项小型队列研究中观察到Ea/Ees比率的扭曲趋势，与结果有关。降低Ea/Ees比值在0.6和1.2之间，这是在健康人中普遍观察到的范围，可能是一个目标（图2）。尽管血压正常或低于正常，VA失耦联仍可能存在。因此，在对所有患者进行容量优化后，仅根据65mmHg的MAP水平来确定休克复苏的大小，并且不考虑任何心功能评估，似乎是不够的。这可能会导致过早使用和更大剂量的血管收缩剂，不适当地增加Ea（和后负荷），以及增加每博功，在全身范围内加强VA的失耦联。另外，应该注意的是，在LVEF "正常 "的患者中也可以观察到VA失偶联，这就增强了对循环系统进行更准确评估的必要性。

血流动力学药物对 VAC 的影响

目前很少有药物可用于脓毒性休克的循环支持，而且一种药物并不适合所有人。延伸一点，正性肌力药增强 Ees，而血管加压药专门增加 Ea，但有几种药物具有这两种能力。有些患者有时确实需要比血管加压药更多的正性肌力药，因为大约 40% 的患者表现出脓毒症引起的心肌抑制。在这些患者中经常进行的许多干预措施可以直接或间接影响动脉负荷和心室功能，使得在脓毒症中使用标准化策略变得困难。因此，VAC 的评估对于重症患者在正确选择合适的药物进行个性化脓毒症复苏方面很有意义。在本节中，我们将讨论有关 VAC 和用于或正在评估用于脓毒性休克的代表性血管活性药物的现有文献。  

去甲肾上腺素

去甲肾上腺素 (NE) 是一种天然儿茶酚胺，通过其对存在于整个脉管系统中的 α-肾上腺素能受体的激动作用发挥剂量依赖性血管收缩作用。NE 对 β-肾上腺素能受体也有正性肌力作用，即使程度较轻。NE 不仅针对动脉树，还针对静脉血库，导致最初非张力血容量向所谓的张力血容量募集。此外，NE 还会升高 Valsalva 窦的血压并诱导 β2 介导的冠状动脉血管扩张，使冠状动脉血流总体正常化并有助于改善心脏功能。最后，NE 通过 α1 和 β1 刺激对心肌产生直接变力作用。因此，NE 在脓毒症中的循环作用可促进血流动力学稳态的三个主要领域：即前后负荷和心脏收缩力。不幸的是，NE 的有益作用和反应性还取决于脓毒症的病程、给药时间、实际血管阻力和患者既往心脏状况。具体而言，先前存在的心力衰竭，即后负荷的任何增加都可能损害心室射血，对于 NE 的使用可能存在问题。这表明探索 VAC 作为一个可靠的参数来探索 NE 在脓毒症中的整体循环效应，尽管很少有研究以有些矛盾的观察来探索这个问题。Zhou 等人表明，在 34 名感染性休克患者中，NE 输注倾向于通过将 Ees 升高到比 Ea 更高的幅度来使 VAC 正常化。此外，Ea/Ees 比率接近 1.0 的患者对通过 NE 输注增加其 SV 更敏感。相比之下，Guarracino 等人观察到，在一项前瞻性队列研究中，感染性休克患者的 NE 输注增强了 Ea 而对 Ees 的影响最小，导致 VA 失偶联恶化和左心室效率损失。在这项研究中，将近一半的患者对 NE 没有反应，而有反应的患者的 Ea/Ees 值升高较少。因此，VA 失耦联通常不是 NE 输注的结果，而是 NE 效率低下的原因。这一基于证据的发现支持通过监测 VAC 来指导在休克状态下进行适当的循环治疗，因为它可能是脓毒症心肌顿抑的间接标志。动态动脉弹性的验证加强了这一点。

Eadyn = 脉搏变异率（PVV）/ 每博变异率（SVV）

VAC 的间接标记，作为 NE 撤药成功的预测指标。Eadyn 和左心室效率越高，VAC 越低。

多巴酚丁胺

多巴酚丁胺是一种古老的合成儿茶酚胺，通过其对β1受体的激动作用发挥强大的正性肌力作用，至今仍广泛用于循环休克。 拯救脓毒症运动 (SSC) 建议在 NE 难治性休克的情况下添加多巴酚丁胺。感染性休克时 CO 降低和 LVEF 低的患者使用多巴酚丁胺有助于恢复循环。在这种情况下，尽管输注了 NE，当 MAP 持续较低时，添加多巴酚丁胺可显著改善 VAC。后者来自 Ea/Ees 比率降低 35%，主要是因为 Ees 的增加对 Ea 的影响最小，随后 SV 增加。正如在网络荟萃分析中观察到的那样，心室和主动脉的这种“重新耦联”可能解释了接受多巴酚丁胺治疗的感染性休克患者死亡率降低的建议。从病理生理学的角度来看，多巴酚丁胺通过改善心肌收缩力和通过 β2 介导的血管扩张作用减少后负荷来改善 VAC，尤其是在动脉阻力通常正常或超常的 NE 预处理患者中。然而，在感染性休克中开始输注多巴酚丁胺之前必须进行超声心动图评估，最好是在 VAC 探查之后，以避免对没有心功能障碍的患者进行潜在的有害给药。正如几项荟萃分析和回顾性研究所报道的那样，这一点可以解释在脓毒症中使用多巴酚丁胺的效率低下甚至死亡率增加的原因。最后，应该指出的是，由于多巴酚丁胺具有正性变时作用，它可能导致脑室-动脉解失耦联。事实上，过度和不适当的心动过速可能会通过增加远期收缩压（早期重搏波）而导致动脉弹性增加。

左西孟旦

左西孟旦是一种“新一代”扩张剂，具有与儿茶酚胺不同的药效学特性，因为它不与肾上腺素能受体相互作用。其作用机制涉及钙-肌钙蛋白相互作用的敏感性和钾通道的激活，这两者都可以增加正性肌力和血管舒张作用。左西孟旦输注对慢性充血性心力衰竭患者的益处已得到证实，并且在围手术期心脏手术中也可能有益，尽管这些结果需要证实。然而，左西孟旦在感染性休克中的使用存在很大争议，正如 Gordon 等人在 516 名感染性休克患者的随机试验中获得的结果所证明的那样，没有观察到任何益处，室上性心律失常发生率更高，并有机械通气脱机问题。然而，在该试验中，研究人群未被选择用于脓毒症心肌衰竭，并且只有不到 20% 的患者除 NE 外还接受过多巴酚丁胺预处理，这可能解释了左西孟旦缺乏积极影响和最常见的副作用 . 最近的荟萃分析更支持在感染性休克中使用左西孟旦，与多巴酚丁胺相比，CO 和乳酸血液水平降低，但死亡率没有明显下降。在 LPS 诱导的感染性休克动物模型中，左西孟旦与依赖 cAMP 的正性肌力药（多巴酚丁胺和米力农）相比，通过增加 Ees 部分恢复左心室收缩力并改善心肌松弛和心脏充盈，而不改变血管特性（Ea 不 由左西孟旦给药改变）。虽然在重新平衡人类缺血性心肌病患者的 Ea/Ees 比率方面有效，但不幸的是，左西孟旦对 VAC 的影响从未在人类感染性休克中直接探索过。尽管可以预期多巴酚丁胺与左西孟旦对 VAC 的影响相似，但仍需要进一步研究来探索该主题。

β-受体阻滞剂

与上述药物不同，β 受体阻滞剂 (BB) 可抑制 β1 受体，但在特定循环衰竭条件下的感染性休克期间也可能引起关注。最近开发的两种 BB 因其药代动力学和药效学而脱颖而出，即艾司洛尔和兰地洛尔。这两种药物确实具有强大的选择性 β1 阻断作用，β2 阻断作用最小，消除半衰期短，兰地洛尔更为明显。在感染性休克中，艾司洛尔和兰地洛尔已被证明可以降低心率，而不会影响大多数患者的 MAP。这并不反对上面讨论的儿茶酚胺和扩张剂的积极作用，但进一步支持了对患者选择进行 VAC 评估的必要性。脓毒症患者的不同情况可以解释心动过速是适应性的还是适应不良的，以及是否需要阻断或刺激肾上腺素能系统。在 45 名患者的队列中，Morelli 等人观察到使用艾司洛尔降低心率导致 Ea 降低，同时 SV 增加。事实上，心动过速会导致脉搏波反射加速（重搏波），从而在收缩期产生额外的压力（并且不再在舒张期初期）。因此，在适应不良性心动过速的情况下，收缩末期压力升高，Ea(=ESP/SV) 也是如此。这些患者的 LVEF 保持在 50% 以上，表明这些有益效果适用于没有脓毒症起的心肌抑制的患者。尽管这些结果非常有趣，特别是因为临床改善和 NE 需求减少，但还需要通过进一步分析来确认它们对 VAC 的直接影响。事实上，作者只关注 Ea 而没有正确评估 Ees，而不能排除 β 受体阻断引起的心肌功能改变。在事后分析中，为了克服这一局限性，这些作者建议使用收缩压-重搏切迹压差作为评估 VAC 的间接工具，并代表相对于给定后负荷的心肌收缩效率（收缩压）。重搏切迹压）。在这种情况下，低值的收缩压-重搏切迹压差与 VA 失偶联有关，并且可以在基线时预测 β 受体阻滞剂通过降低心率来提高心脏效率的能力，从而区分适应性心动过速和适应不良性心动过速。尽管有吸引力且简单，但这种方法需要得到确认，特别是因为心脏远端位置动脉波形的可靠性和某些设置存在许多限制。总之，当适应不良的心动过速阻碍左心室充盈并限制心室射血时，BBs 可能对感染性休克患者有意义。在那种情况下，降低心率可通过最大化心室性能而使心室与动脉树重新耦联，并且对动脉顺应性几乎没有影响（特别是在使用 β1 选择性拮抗剂时，例如艾司洛尔和兰地洛尔）。一个尚未解决的真正挑战是对候选患者的微调选择。

其他药物和分子

精氨酸加压素 (AVP) 和 apelins (APL) 属于神经肽家族，具有多效性，通常具有反调节作用、心血管作用或相关作用。AVP 在脓毒性休克中具有特定的保留儿茶酚胺的血管收缩作用，但对已确定的心脏没有直接影响。从生理学的角度来看，AVP 具有迷走神经和/或交感神经独立的心脏抑制作用。更具体地说，AVP 降低左心室 ESPVR 斜率，将其向右移动。病理生理学上，AVP 特异性 V1 受体 (V1aR) 表达在衰竭心脏中增加，但这与心脏功能受损有关，与对血管系统的任何影响无关 。心脏中的 AVP 特异性 V2 受体 (V2aR) 可以产生正性肌力作用，但需要基因转移过表达。APL 仍是开发中的分子，但在临床前阶段，它们改善心脏功能、利尿和心肾轴，抵消 AVP 活性。然而，APL 的强心作用能力仍然是一个有争议的问题（尽管在体内和体外离体心脏中进行了多次演示）。对APL-13异构体的反应中，CO的基本绝对增益与SV的改善明显相关，没有明显的变时效应，但可归因于总外周阻力的潜在程度的贡献。在实验性缺血衰竭心脏中，输注APL-13可使VAC以及心室机械效率提高40%以上，并导致Ea/Ees比率的增加。APL-13也明显改善了左心室的P/V关系，并降低了脓毒症休克的小型和大型动物模型中的Ea。基本上在临床前的研究中，APL也在人体中进行了检测（包括健康志愿者和肺动脉高压和心力衰竭的病人）。近年来，一些制药公司致力于研究APL受体激动剂，如PEG化、N-连接的羟基吡啶基APL和AMG-986激动剂。后者是一项使用口服分子的首次人体试验，该试验最近发布，显示慢性心力衰竭患者的SV有可能上升。

血管紧张素 II 最近已被添加为 SSC 指南中推荐的难治性感染性休克的三线救援血管加压药。这是一种强大的血管收缩剂，没有任何直接的心脏作用，增加心室每博功和负荷。至于 VAC，血管紧张素 II 不太可能恢复具有失偶联特征的脓毒症患者的 Ea/Ees 平衡，因为它更有可能增加 Ea。这还支持根据是否有可能从这种药物中获益来选择患者。

结论

总之，VAC是了解心肌收缩功能与动脉循环对抗的负荷之间相互作用的重要工具。尽管许多数据令人鼓舞，但这种方法对院内结果的益处应在未来得到证实。在复杂的血流动力学条件下，如脓毒性休克，心动过速和药物性血管阻力增加有助于心室-动脉失耦联的相关但被忽视的心肌损伤，需要更多的适用性证明和最佳目标来考虑在床边使用VAC。这将支持重症监护医生在当今个体化医疗的世界中的决策策略。

来源：

Ventriculo-arterial (un)coupling in septic shock: Impact of current

and upcoming hemodynamic drugs

DOI10.3389/fcvm.2023.1172703

声明：古麻今醉公众号为舒医汇旗下，古麻今醉公众号所发表内容之知识产权为舒医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。