靶向治疗+免疫治疗+化疗让越来越多的晚期肿瘤患者获得长期生存

正文

胃癌是全球常见的恶性肿瘤，预后相对较差，严重威胁人类健康。根据国际癌症研究机构的统计数据，2020年全球胃癌新发病例约74.8万例，因胃癌死亡病例约 42.3万例，分别位于恶性肿瘤发病率第5位、死亡率第3位。超过70%的胃癌新发病例发生在发展中国家，约50%的病例发生在亚洲东部，主要集中在中国。中国胃癌发病例数和死亡例数分别占全球胃癌发病和死亡的42.6%和45.0%，在全球183个国家中位于发病率第5位、死亡率第6位。

人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）是胃癌为数不多的有效治疗靶点，ToGA研究证实曲妥珠单抗联合化疗一线治疗可使HER-2阳性晚期胃癌患者总生存期（OS）超过1年，客观缓解率（ORR）从34.5%提高到47.3%，成为胃癌靶向治疗的里程碑。然而继ToGA研究后胃癌抗HER-2治疗沉寂了近十年。直到Keynote-811研究的出现。该研究首次证实了化疗联合免疫治疗在HER-2阳性胃癌的作用，可谓继ToGA研究之后的又一重大突破，改写了HER-2阳性晚期胃癌一线治疗指南。

KEYNOTE-811研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，旨在评估帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER-2阳性不可切除或转移性胃癌/胃食管交界处腺癌的疗效和安全性。该研究纳入692例患者，1:1随机分配到帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组和安慰剂+曲妥珠单抗+化疗组。研究设置双主要终点，包括盲法独立中心审查委员会（BICR）根据RECIST v1.1评估的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。次要终点包括BICR根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）以及安全性。

 KEYNOTE-811研究设计

针对前264例患者进行的中期分析结果显示，帕博利珠单抗组的ORR为74%[完全缓解（CR）率为11%，部分缓解（PR）率为63%]，安慰剂组为52%（CR率为3.1%，PR率为49%）（单侧P值＜0.0001，有统计学意义）。接受帕博利珠单抗治疗的患者中位DoR 为10.6个月，安慰剂组为9.5个月，DoR ≥6个月的患者比例分别为 65%和53%。（完全缓解率（CR）更是达到接近对照组的4倍，达到了11%）

KEYNOTE-811研究中期分析结果

不良反应方面，两组患者3-5级不良反应发生率均为57%，约5%接受帕博利珠单抗治疗的患者出现自身免疫性肠炎、肺炎、甲状腺炎等免疫相关不良事件，研究数据结果已发表于Nature。

下面为大家分享Hum VaccinImmunother报道的一例HER2阳性转移性GEJ癌患者，接受HER2靶向治疗和免疫治疗帕博利珠单抗及CIK细胞输注，生存达到36.6个月的病例。

病例详情  

患者 男性 74岁，主因吞咽困难入院。胃镜活检，诊断为食管下部及胃贲门癌。临床分期cT3N1M0，ⅢA期。

确诊后1个月，患者接受SOX化疗1周期（替吉奥60 mg Bid+奥沙利铂130 mg/m2），但是患者发生4级骨髓抑制，血小板计数13.8×109/L，白细胞计数2.3×109/L。对症升血小板治疗后好转。

2个月后，患者行胸腔镜和腹腔镜食管切除术联合根治性胃切除术，术后诊断pT3N1M0，ⅡB期。免疫组化染色显示PD-L1阳性（＜5%，22C3），微卫星稳定（MSS），cMET（-），EGFR（2+），HER2（3+）。原位杂交显示EB编码区域（EBER）阴性。

术后患者血小板计数进行性下降。经过输血、艾曲波帕、激素等系列治疗，血小板维持在20-30×109/L，未恢复至正常水平。因此未行辅助化疗。

术后10.7个月，患者因腹部疼痛入院。腹部超声显示肝脏实性占位。腹部CT显示多发肝脏占位，腹部及膈下淋巴结肿大，胸膜结节，胸膜增厚。PET/CT显示淋巴结，腹膜，肝脏，肺，双侧胸膜和骨（髂骨、髋臼和坐骨）多发转移（图1）。

实验室检查显示癌胚抗原（CEA）显著升高至1870 ng/mL，糖类抗原19-9（CA19-9）168 U/mL。基因检测显示ERBB2扩增，低肿瘤突变负荷（TMB），2.74 mut/Mb，MSS，EBER阴性。病理显示HER2（3+），PD-L1（+＜5%），ERBB2扩增。

患者血小板低，考虑不能耐受一线或二线治疗。因此建议使用帕博利珠单抗。同时患者治疗意愿强烈，经过充分沟通和知情同意，使用HER2靶向药物曲妥珠单抗8 mg/kg D1联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗200 mg D2。2周期治疗后，患者加入临床试验（NCT02585908），接受半匹配CIK细胞输注。

但是第3周期前，患者感觉乏力，KPS降至50分。经过多学科会诊考虑为帕博利珠单抗不良事件，因此停用帕博利珠单抗，开始曲妥珠单抗单药治疗联合CIK细胞免疫治疗。

2周后，患者因视力模糊，眼睑下垂和下肢无力入院。没有肌痛，心前区不适，胸痛，呼吸困难或其他症状。实验室检查显示天门冬氨酸氨基转移酶（AST）94 U/L，肌酐激酶（CK）912 U/L，肌酐激酶同工酶（CK-MB）66 U/L，乳酸脱氢酶（LDH）522 U/L。肌红蛋白（Mb）1034 ng/mL，肌钙蛋白（TnT）633.9 pg/mL，脑钠尿肽（BNP）1520 pg/mL。心电图显示T波异常。超声心动正常。行核素心肌灌注显像除外心肌梗死。考虑为帕博利珠单抗所致2级免疫相关肌炎，2级免疫相关心肌炎，1级免疫相关肝炎。患者接受静脉甲强龙治疗。10天后症状改善，酶指标逐渐正常，甲强龙4周内逐渐减量。

术后15个月，患者行全面评估，KPS 90分，CEA将至正常。考虑肝脏病灶完全缓解，骨病灶部分缓解，患者继续接受曲妥珠单抗和CIK细胞免疫治疗（图1）。4个月后，颅脑CT显示单发脑转移，行局部放疗，3个月后脑病灶消失。患者继续接受曲妥珠单抗和CIK细胞免疫治疗。

术后40.5个月，患者评估疾病稳定。术后转移后生存期已经达到36.6个月。  

肝脏及骨转移灶经曲妥珠单抗+免疫治疗后显著缓解  

病例分析  

Ⅲ期KEYNOTE-811研究是大型多中心随机双盲研究，对比帕博利珠单抗/安慰剂+曲妥珠单抗+化疗治疗HER2阳性晚期G/GEJ癌的疗效。目前数据显示联合免疫治疗可显著改善无进展生存期（PFS）和反应率，美国FDA已经批准联合方案的应用。研究显示抗HER2治疗可增加肿瘤细胞PD-L1表达，因此抗HER2治疗和免疫治疗可能具有协同作用。

CIK细胞免疫治疗是一种由树突细胞和CIK组成的细胞疗法，具有T淋巴细胞的抗肿瘤活性和非主要组织相容性抗原（MHC）限制肿瘤杀伤能力的自然杀伤（NK）的溶瘤能力，可直接或间接通过释放穿孔素，细胞因子等杀伤肿瘤细胞。有研究显示曲妥珠单抗和CIK细胞疗法治疗HER2阳性肿瘤具有协同效应。

当前患者在接受曲妥珠单抗+帕博利珠单抗治疗2周期后具有良好反应，但是因不良反应停用PD-1抑制剂。同时患者接受了CIK细胞疗法，可能在患者的长期生存中也起到重要作用。

患者因血小板减少无法耐受化疗，免疫联合靶向的去化疗方案为患者带来长期生存。目前有去化疗研究正在进行，包括抗体偶联药物（ADC）马吉妥昔单抗+帕博利珠单抗已经达到12.48个月的OS。该例转移性GEJ癌患者接受抗HER2治疗联合免疫治疗获得长达3年的生存，有必要开展更多临床试验确认CIK细胞疗法和抗HER2治疗双重阻滞的疗效。  

目前还有多项免疫联合抗HER2方案用于HER2阳性晚期胃癌一线治疗的临床研究正在进行中，汇总如下图