N-糖与炎症

N-聚糖存在于炎症反应的关键细胞分子表面，包括内皮粘附分子、先天免疫和适应性免疫的免疫细胞，以及分泌的免疫球蛋白和急性期蛋白（acute phase proteins，APP）等。持续存在的系统性慢性炎症是“万病之因”。（SCI：万病之因），所以N-糖调控的炎症不是那么“甜蜜”。

N-糖免疫调控与炎症

1. 内皮 

内皮的主要功能之一是将免疫细胞运送到炎症部位。

为了成功通过内皮，免疫细胞经历了复杂的过程，该过程涉及配体依赖性结合，然后是表面滚动，粘附，最后是跨内皮迁移。该级联反应的每个步骤都取决于内皮粘附分子与其在白细胞表面表达的受体之间的相互作用。白细胞迁移过程中的关键参与者是选择、整合素、细胞间和血管粘附分子（ICAM 和 VCAM）、血小板内皮细胞粘附分子 （PECAM） 和连接粘附分子 （JAM） 。

大多数内皮粘附分子被严重N-糖基化，这对于成功运输白细胞至关重要，称为“邮政编码”假说。

在循环中，白细胞遇到在内皮表面表达的各种蛋白质和糖。只有当粘附分子蛋白和N-糖的特定组合表达时，才能实现有效的白细胞粘附。

炎症免疫微调N-聚糖生物合成示意图（Front. Immunol. 2022）选择素（Selectins）

选择素参与许多急性和慢性炎症性疾病的发展，N糖基化起着重要作用。内皮表面白细胞捕获所需的相互作用取决于选择素对内皮细胞和免疫细胞上表达的唾液酸藻糖基化聚糖表位的亲和力，包括唾液酸路易斯x（sLex），唾液酸路易斯a（sLea）和6-磺基唾液酸路易斯x（6-磺基sLex）表位，其负责介导炎症期间白细胞捕获/滚动，并且与淋巴细胞成功归巢到淋巴结有关。

ICAM-1 和 VCAM-1白细胞滚动并被选择素捕获后，白细胞内皮粘附由 ICAM-1 和 VCAM-1 介导。为了响应炎症，增加的ICAM-1和VCAM-1细胞表面水平增强了与白细胞，淋巴细胞功能相关抗原1 /巨噬细胞-1抗原（LFA-1 / MAC-1）和极晚期抗原1（VLA-1）上的配体的粘附相互作用。

N-糖基化是可以显着影响ICAM-1和VCAM-1的配体结合的关键因素。

一般来说，从内皮稳态到炎症状态的转变的特征是N-糖复杂性降低和高甘露糖和杂交结构的表达增加，可能是通过抑制早期甘露糖修剪酶（a-甘露糖苷酶）。

高甘露糖ICAM-1（HM-ICAM-1）增加白细胞结合能力。

与a-2，6-唾液酸化ICAM-1相比，CD16 +促炎单核细胞对动脉粥样硬化病变中的HM-ICAM-1分子具有更高的亲和力。

在系统性红斑狼疮 （SLE）、糖尿病和类风湿关节炎 （RA） 中，通过抑制半乳糖凝集素介导的免疫抑制预防 ICAM-1/LFA-1 相互作用 、高葡萄糖引起的 ICAM-1 N-糖异常表达和糖基转移酶活性来调节。

炎症调节的另一个可能的候选者是VCAM-1，其去除a2，6-唾液酸会增加白细胞运输，增加白细胞粘附的半乳糖凝集素-3（Gal-3）结合。

PECAMs白细胞外渗过程的最后一步是跨内皮迁移（TEM），主要相关的粘附分子是PECAMs。PECAM-1是选择性表达在免疫细胞表面的免疫球蛋白（Ig）超家族的成员，并且在内皮细胞的细胞间界面高度富集。

由于PECAM-1是高度N-糖基化的。

2. 天然免疫 

天然免疫是抵御感染的第一道防线。

在任何感染或组织损伤中，天然免疫细胞（巨噬细胞、DC、NK等）通过PAMP识别组织外来的分子，并引发一系列炎症反应时，就会触发炎症。

Front. Immunol. 2022

导致N-糖基化改变的主要因素是促炎细胞因子（如TNFa、IL-2、IFN-a、IFN-g）。

糖基转移酶和糖苷酶等作用下，

天然免疫细胞（中性粒细胞、巨噬细胞、NK细胞和树突状细胞）表面的N聚糖结构元素发生改变。

在中性粒细胞中，整合素MAC-1上的Lex基序的增加，导致中性粒细胞迁移失调，而Lex修饰的MAC-1与DC-SIGN的结合进一步触发了树突状细胞的激活。

虽然中性粒细胞分泌的中性粒细胞颗粒（如HNE/人中性粒细胞弹性蛋白酶）携带截断的N-聚糖，但唾液化复合物N-聚糖和/或Siglec结合实体上的sLex基序的存在，有助于以环境依赖的方式促进中性粒细胞的炎症潜能。

促炎细胞因子增强单核细胞的运输，并将其引导分化为促炎的M1巨噬细胞，同时有助于唾液化N-聚糖的缺失、Gal-3的裂解和Siglec-1表达的增加。

表面结合的Siglec-1参与了类风湿性关节炎（RA）的自身免疫反应，而可溶性Siglec-1是干扰素病的标志物。

此外，参与炎症终止的Gal-1/IFN-b反馈回路在慢性炎症中似乎是失调的。

与巨噬细胞类似，成熟的树突状细胞也缺乏末端唾液酸，这可能是由于炎症介导的唾液酸转移酶的减少和/或神经氨酸酶活性的增加。

对于NK细胞，FcgRIIIa上低聚糖N-聚糖的存在显著增加了ADCC，而细胞因子诱导的唾液酰化的增加消除了顺式结合对siglec-9依赖的NK细胞的抑制。

3. 适应性免疫 

与天然免疫相比，适应性免疫的特点是高度特异性以及记忆实质性特性。适应性免疫又可分为T细胞介导的细胞免疫和以B细胞和分泌抗体为代表的体液免疫。

慢性炎症T细胞的N-糖基化途径（Front. Immunol. 2022）

在适应性免疫中，聚糖对于大多数信号转导和细胞间相互作用至关重要。N-糖已被证明可以调节淋巴细胞多种生物学活性，例如T细胞和B细胞活化、分化和增殖等。此外，N-糖也决定慢性炎症中分泌抗体的命运和功能。

在稳态条件下，半乳糖凝集素是T细胞的主要免疫调节因子，Gal-1，Gal-3和Gal-9显示出免疫抑制作用。

Gal-1 和 Gal-3 优先与其T细胞反受体（如 CD7、CD45、CD43 和 TCR）上发现的LacNAc 基序的N-糖结合，抑制跨内皮迁移并诱导T细胞凋亡。此

结合受到聚糖修饰酶（MGAT5/β-1，6-N-乙酰葡糖胺基转移酶V）活性和相应底物可用性的直接影响。

在遗传水平上，已经发现与MGAT5酶表达减少相关的几种单核苷酸多态性（SNPs）与慢性疾病如IBD，COPD和多发性硬化症（MS）中T细胞糖基化的病理变化相关。

细胞因子介导的T细胞N-glycome调节，IL-2参与最多。IL-2减少了静息T细胞中的N-糖支链，而在活化的T细胞中具有相反的作用，与MGAT1上调相关（MGAT1是一种催化静息T细胞中单支链N-糖生物合成的酶）。

除了糖基转移酶活性外，底物可用性是N-糖支链形成的另一个关键因素。己糖胺生物合成途径（HBP）是UDP-GlcNAc的主要来源，UDP-GlcNAc是N-糖支链所必需的。

通过HBP合成UDPGlcNAc可能直接与糖酵解和谷氨酰胺分解竞争果糖-6-磷酸和谷氨酰胺。

炎症Th1和Th17在炎症期间经历从氧化磷酸化到糖酵解和谷氨酰胺分解的代谢转换。因此，通过在炎症期间单独切换到糖酵解，Th1 / Th17间接地使己糖胺途径缺乏果糖-6-磷酸。

己糖胺途径的代谢物是自身免疫性疾病的潜在治疗方法。

 Front. Immunol.2022

在促炎刺激的存在下，炎症T细胞通过解除特定糖基转移酶（B4GALT1、ST6GAL1、FUT8、MGAT3和GCNT2）的调控，显著影响B细胞增殖及其N-聚糖谱。后者反映在GlcNAc、无乳糖化、去岩藻糖基化。这些特征已被证明抑制Gal-3和Gal-9的结合。除了受影响的高尔基酶外，溶酶体唾液酸乙酰酯酶（SIAE）也被下调，从而使其无法去乙酰化唾液酸，而这是B细胞受体（BCR）信号通路免疫调节所必需的。

B细胞分泌的抗体（IgG、IgM、IgE)糖基化改变业与自身免疫性疾病相关。（免疫分子糖基化）

参考资料

Renkonen J, Tynninen O, Häyry P, Paavonen T, Renkonen R. Glycosylation Might Provide Endothelial Zip Codes for Organ-Specific Leukocyte Traffic Into Inflammatory Sites. Am J Pathol (2002) 161:543–50. doi: 10.1016/ S0002-9440(10)64210-1

Radovani B and Gudelj I (2022) N-Glycosylation and Inflammation; the Not-So-Sweet Relation. Front. Immunol. 13:893365. doi: 10.3389/fimmu.2022.893365

Wang Y, Khan A, Antonopoulos A, Bouché L, Buckley CD, Filer A, et al. Loss of a2-6 Sialylation Promotes the Transformation of Synovial Fibroblasts Into a Pro-Inflammatory Phenotype in Arthritis. Nat Commun (2021) 12:2343. doi: 10.1038/s41467-021-22365-z

Lübbers J, Eveline Li R-J, Gorki FS, Bruijns SCM, Gallagher A, Kalay H, et al. a2-3 Sialic Acid Binding and Uptake by Human Monocyte-Derived Dendritic Cells Alters Metabolism and Cytokine Release and Initiates Tolerizing T Cell Programming. Immunother Adv (2021) 1:1–18. doi: 10.1093/immadv/ltab012

来源： 闲谈 Immunology 2023-06-16

打赏