β-内酰胺类抗生素的延长输注策略

β-内酰胺类抗生素的杀菌作用具有时间依赖性。对于β-内酰胺类抗生素，延长输注比短期输注能更有效地达到药效学有效性目标。因此，延长药物输注时间的给药策略或许可提高微生物学和临床治愈效果，尤其是病原体的最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC)较高时。静脉用β-内酰胺类抗生素的延长输注给药策略包括持续输注(continuous infusion，覆盖整个给药间隔)和延时输注(extended infusion，持续2-4小时)。  

药理学背景  

β-内酰胺类抗生素通过抑制细菌细胞壁合成过程中关键酶(称为青霉素结合蛋白)的活性而杀灭敏感菌。不同β-内酰胺类抗生素的半衰期不同，但均呈时间依赖性杀菌特性，这是指病原体暴露于β-内酰胺类抗生素的时长是杀灭细菌和临床疗效的最重要决定因素。这不同于其他呈浓度依赖性杀菌特性和抗生素后效应的其他类抗生素，例如氨基糖苷类。暴露时长的计算通常为：游离药物浓度高于该病原体MIC的时间占给药间隔的百分比(%fT>MIC)。若游离药物浓度高于病原体MIC约4倍的时间占给药间隔的40%-60%，则达到最大杀菌效应。不同药物%fT>MIC的理想目标值各异(表 1)。可通过3种途径尽量增加暴露持续时间：增加给药剂量、缩短给药间隔或延长输注时间(图 1)。静脉用β-内酰胺类抗生素的延长输注给药策略包括持续输注(覆盖整个给药间隔)和延时输注(持续2-4小时)，不同于传统的间断性输注(持续30-60分钟)。  

基础理论  

虽然尚无高质量的随机对照试验支持β-内酰胺类抗生素的延长输注给药策略，但其依据一定程度上来自药效学原理及观察性研究中的临床获益证据，以及有限的试验未发现其有额外毒性。此外，理论上有较少发生耐药性的获益及某些情况下的显著经济获益也支持该策略。  

可能的临床获益-临床数据显示：对于革兰阴性感染，β-内酰胺类抗生素延长输注给药(延时输注或持续输注)至少与传统间断性输注等效，在某些情况下(如，危重症患者)比后者更有效。  

药理学优势  

敏感性较低的病原体-由于病原体耐药性增加、MIC升高，加之最近10年中问世的新抗菌药物数量有限，故临床医生必须设法尽量利用β-内酰胺类抗生素以取得良好的临床结局。药效学模型显示，若患者的感染由MIC较高但仍为敏感菌的病原体所引发，则可通过延长输注策略获益。基于药效学目标的临床疗效预测模型，可帮助确定最佳抗生素给药方法。这些药效学模型可输入不同的剂量、给药间隔和输注时间的组合，以估算达到目标%fT>MIC的可能性。预测模型法也可根据特定患者群体的特征或地方耐药性特点(尤其是地方性病原体-抗生素MIC分布情况)，确定最适合的给药方案。一些利用这类模型的研究已证实：对于铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和其他较高MIC革兰阴性病原体所致感染，延长给药策略优于传统的间断性给药。通常根据药效学模型估算结果得出可选择的给药策略，然后进行临床评估。  

药动学改变的患者-危重症或年轻患者、囊性纤维化患者、恶性肿瘤患者或肥胖患者的肌酐清除率可能>120mL/min。病情危重也可导致药动学有差异，如药物清除增加、分布容积改变、体液平衡异常和/或蛋白结合情况改变。因此，此类患者要达到适当的抗生素血清浓度可能极为困难，此时增高给药剂量和延长输注时间可能是最好的药理学方法。Defining Antibiotic Levels in Intensive Care Unit Patients(DALI)研究评估了对危重症患者β-内酰胺类抗生素给药是否达到最大活性的药物浓度，以及达到目标浓度是否与临床结局相关。这一前瞻性多国药动学时点患病率研究纳入了248例以不同β-内酰胺类抗生素治疗感染的患者。该研究人群的病情较为严重[中位急性生理和慢性健康状况评估(acute physiology and chronic health evaluation, APACHE)Ⅱ评分为18]。33%的感染患者接受了β-内酰胺类药物延长输注给药。接受延长输注治疗的患者更有可能达到药效学目标(93% vs接受间歇性输注的患者80%)。对于血流感染，抗生素浓度高于MIC的时间占给药间隔的50%以上(>50%fT>MIC)可改善临床结局，但在肺部感染和腹内感染则无此表现。另一项单中心研究纳入接受哌拉西林他唑巴坦治疗医院获得性肺炎的52例ICU患者，也发现与间断性输注相比，接受延时输注治疗患者实现目标的情况有所改善，尽管并未发现临床结局有差异。这些研究表明：危重症患者的血清药物浓度存在较大差异，延长输注的确有助于达到药效学目标。  

安全性-与间断性给药相比，延长输注可维持更高的血清和组织药物浓度，故人们担心可能有潜在的药物毒性。但β-内酰胺类药物的耐受性通常良好，且延长输注策略的毒性反应风险似乎并不高于间歇给药。现有研究资料所提供的关于延长输注策略不良事件的信息有限。根据评估不良事件的研究，延长和间断性输注策略的不良反应发生率无显著差异。多尼培南可能是个例外；在一项试验中，该药延长输注的结局不如间断性输注。研究发现万古霉素与哌拉西林他唑巴坦联用存在肾毒性。一项观察性研究纳入接受这种联合方案的患者，发现与间断性输注相比，延时输注的哌拉西林他唑巴坦肾损伤发生率没有升高，但万古霉素谷浓度升高。  

减少了对耐药性的选择—延长输注可缩短血清和组织中抗生素浓度低于MIC的持续时间。因此，给药间隔细菌再生长较少，且细菌清除较快。细菌杀灭快、微生物负荷低且抗生素浓度低于MIC的时间较短，可能降低了病原体获得新的基因成分或染色体耐药基因(如，β-内酰胺酶AmpC)去抑制的几率。此外，延长输注策略可能在不降低血清药物浓度的前提下，降低抗生素的总体暴露量，即总体日剂量更低(如，哌拉西林他唑巴坦)。因此，理论上讲，延长输注策略的选择压力可能低于短时输注，并避免了获得性耐药的发生。该理论性获益的证据还有待研究。  

成本-效益-已有多项单中心观察性研究报道了延长输注策略的经济获益。例如，对于肾功能正常者，厂商规定的哌拉西林他唑巴坦用药方式(每6小时输注3.375-4.5g，每次输注持续30分钟)使用的总剂量为13.5-18g/d。相比之下，延长输注策略(每8小时给药3.375g，每次输注持续4小时)的总剂量为10.125g/d。采用延长输注策略，每例患者每日约可节省1剂哌拉西林他唑巴坦，从而节约了药品购置成本。一项研究表明：在一家650张床位的医院采用延时输注哌拉西林他唑巴坦，每年可减少药品购置成本68,750-137,500美元。除了购药成本，因住院日缩短和并发症发生率降低所节约的成本估计值可能也颇为可观。一项分析中，将头孢吡肟和美罗培南延时输注纳入3个重症监护病房(intensive care unit, ICU)的呼吸机相关肺炎(ventilator-associated pneumonia, VAP)临床路径，该用药方案的每日抗生素购置成本较高，但据估计其可使每例患者的VAP后住院费用减少40,000美元—主要是因为住院日缩短。最后，若延长输注方案可延长用药间隔(如，每8小时1次，而非每6小时1次)，则由于每例患者每日可减少1次给药，故可实现节约医疗人力成本。  

方便门诊给药-对于有专门的静脉通路和便携式电池供电输液泵的门诊患者，持续输注比间断性输注更容易给药。例如，患者每24小时仅需使用输液通道并更换输液泵上的含药注射器1次，而不是像间断性输注那样每4小时1次。这对于需在门诊条件下接受长期治疗的患者(如，门诊患者使用胃肠外抗生素治疗心内膜炎或骨髓炎)尤其方便。门诊持续输注通常用于青霉素、萘夫西林和苯唑西林。许多门诊患者的输液泵也可设定用于延长输注哌拉西林他唑巴坦和头孢吡肟。  

缺点  

β-内酰胺类药物延长输注策略可能存在的不足包括：一些后勤保障问题，需持续静脉置管，以及与共同给予的药物的相容性问题。  

后勤保障问题-延长输注需长时间使用静脉输液泵，这在患者静脉通路使用受限或医疗水平较低的情况下可能存在困难。例如，病房内的患者可能需要去卫生间或离开病房办事，这将中断输液并影响给药。此外，护士须知道在输液结束时需要冲洗静脉输液管，以完成给药。延长输注还可能因需要建立其他静脉通路而增加静脉导管使用。须针对具体患者权衡导管相关感染及其他潜在并发症的风险和延长输注的益处。不应单纯为了给予延长输注而放置中心静脉导管，除非医护人员认为对具体患者行该操作的利大于弊。  

药物相容性-由于药物相容性问题，用延长输注β-内酰胺类药物的静脉通路输注其他静脉药物可能会引发问题。临床药师可辅助医疗人员解决用药安排和药物相容性问题，但若改变给药时间依然不能解决药物相容性问题，可考虑重新恢复间断性输注。可参考药物相容性标准手册。一个常见的药物相容性问题存在于哌拉西林他唑巴坦和万古霉素共同给药时，因为相容性取决于万古霉素浓度。需注意，商品名为Zosyn的哌拉西林他唑巴坦配方中有乙二胺四乙酸(EDTA)，这扩大了其相容性，使之与庆大霉素、阿米卡星及乳酸林格氏液相容。现已在延长输注药物浓度下评估了万古霉素与商品名和非专利哌拉西林他唑巴坦(不含EDTA)的相容性。浓度不高于7mg/mL的万古霉素与33.75-90mg/mL的哌拉西林他唑巴坦在使用模拟Y型管输注时相容。不同机构对于配制万古霉素各种浓度和各种哌拉西林他唑巴坦药品的混合策略不同。医生、护士及药师应在尝试以Y型管共同给药之前，根据现有药品特性评估其相容性。  

稳定性-若延长给药持续时间，则药物必须在此期间保持稳定，因此并非所有药物都适合延长输注。配药所用静脉液体的类型、最终溶液浓度及储存温度，均可影响β-内酰胺类药物的稳定性。某些β-内酰胺类药物(如碳青霉烯类)在室温下长时间输注并不稳定。商品名的美罗培南(Merrem)的说明书提到：该药用生理盐水配制的输注溶液在室温下可保持稳定1小时，在冷藏情况下则可稳定长达15小时。但检验稳定性的研究显示：制备的用于输注的美罗培南溶液在室温下可稳定长达12小时，在冷藏下则可稳定长达24小时(浓度最高为20mg/mL)，这与非专利药品说明书中的稳定性信息一致。氨苄西林和氨苄西林舒巴坦常只能用于间断性输注，因为其半衰期较短；但不同机构可能扩展了能够安全持续输注氨苄西林和氨苄西林舒巴坦的稳定性数据，尤其对于门诊患者家庭输液治疗。  

临床有效性  

支持延长输注β-内酰胺类抗生素的临床资料主要来自观察性或非随机前瞻性研究，主要针对成人。延长输注策略的临床获益尚未在随机对照试验中得到明确证实，可能的原因包括样本小和研究质量低。其他局限性在于所纳入患者群体存在异质性，包括高敏感性病原体感染且病情较轻的患者—对于此类患者可能无需改善传统给药策略。最后，现有研究中存在多种延长输注和间断性输注用药策略，导致系统评价和meta分析中的数据处理存在一定困难。尚需设计完善且检验效能充足的随机对照试验来明确证实延长输注β-内酰胺类抗生素临床获益。  

成人患者  

汇总数据—总体研究资料显示：对于成人革兰阴性菌感染，延长输注(延时输注或持续输注)β-内酰胺类药物至少与传统间断性输注等效，在某些情况下优于后者。在观察性研究中，通过延长输注获益最多者主要为病情较重的危重症患者和铜绿假单胞菌感染者。但由于样本量较小、患者人群和用药策略的异质性及其他方法学缺陷，这些研究资料总体上存在局限性。一项囊括29项研究(包含18项随机对照试验)的meta分析比较哌拉西林他唑巴坦、头孢菌素类药物和碳青霉烯类的不同输注策略，汇总数据证实：延时或持续输注的死亡率低于间断性输注(RR 0.66，95%CI 0.53-0.83)。同样，一项针对6项研究的系统评价/meta分析评估了碳青霉烯类和/或哌拉西林他唑巴坦用于中度至重度革兰阴性杆菌感染者，发现延长输注的死亡风险低于间断性输注(RR 0.59，95%CI 0.41-0.83)。随后的试验结论不一，但证实了持续输注和间断性输注至少等效。一项试验纳入澳大利亚、新西兰和中国香港共25个ICU收治的443例重度脓毒症患者，随机分配接受特定β-内酰胺类抗生素(哌拉西林他唑巴坦、替卡西林克拉维酸或美罗培南)持续输注或间断性输注。采用两种不同输注方法的患者在第28日时的ICU外时间(18日 vs 20日)和14日时的临床治愈率(52% vs 50%)均无显著差异。每组约有1/4的患者在接受肾脏替代治疗，这可能缩小了两种用药策略所达到药物浓度的差异。相比之下，一项针对马来西亚2个ICU中的140例重症脓毒症患者(无一人接受肾脏替代治疗)的试验中，随机分配到哌拉西林他唑巴坦、头孢吡肟或美罗培南持续输注组的患者在14日时的临床治愈率高于间断性输注组(56% vs 34%)。28日时的ICU外时间并无显著差异(20日 vs 17日)。不同β-内酰胺类药物的研究将在下文讨论。总体而言，哌拉西林他唑巴坦延时输注的研究资料最为乐观。例如，在上述包含29项研究的meta分析中，一项亚组分析显示：延长输注青霉素类(包括哌拉西林他唑巴坦)与死亡率降低有关，而延长输注头孢菌素类或碳青霉烯类则无此获益。但结果显示：头孢菌素类和美罗培南的延长输注和间断性输注的结局至少相当。  

哌拉西林他唑巴坦-一些(主要为观察性)研究证实了延长输注哌拉西林他唑巴坦治疗革兰阴性菌感染的效力，其结局即使不优于标准的间断性输注，也至少与之等效。一项系统评价和meta分析纳入5项随机试验及9项观察性研究，与间断性输注哌拉西林他唑巴坦相比，延长输注的临床治愈率更高(9项研究，OR 1.88，95%CI 1.29-2.73)，死亡率较低(11项研究，OR 0.67，95%CI 0.50-0.89)。但由于对比组间的异质性及观察性研究的固有局限性，其中许多研究的结果可信度较低。一些观察性研究表明，延时输注哌拉西林他唑巴坦可降低死亡率。然而，在某些情况下，与间断性输注组相比的基线差异提示混杂变量可影响观察结果。例如：一项针对铜绿假单胞菌感染的成年危重患者的单中心回顾性研究，将102例延时输注哌拉西林他唑巴坦的患者(每8小时输注3.375g，每次输注持续4小时)与92例间断性输注患者(每6小时输注3.375g，每次输注持续30分钟)的历史对照组进行比较。在就诊时病情较严重者中(APACHEⅡ评分≥17)，采取延时输注策略者的14日死亡率较低(12% vs间断性输注组32%)，住院时间较短(21日 vs 38日)。对于病情较轻者，延时输注与间断性输注的结局没有任何差异。值得注意的是，用作对比的间断性输注组的用药剂量低于通常推荐用于治疗铜绿假单胞菌感染的剂量。  

碳青霉烯类—有限的资料提示，碳青霉烯类延时或持续输注的死亡率接近传统间断性输注，但可能有其他益处。一项单中心随机开放性试验纳入240例成人ICU患者，比较美罗培南持续输注与间断性输注，发现两组的死亡率(均为16%)和临床治愈率(83% vs 75%)均相近，且临床治愈率差异无统计学意义，但持续输注组的微生物学成功率更高(90% vs 78%)，ICU住院时间和疗程更短。观察性研究资料的结果大致相似。例如，一项针对血液系统恶性肿瘤伴发热性中性粒细胞减少患者的回顾性研究，对比了76例延时输注美罗培南(每8小时给药1g，输注持续4小时)的患者和88例传统间断性输注美罗培南(每8小时给药1g，输注持续30分钟)的患者的结局。延时输注组的5日治疗成功(定义为：发热消退、感染症状改善、无菌血症且无需追加抗生素治疗)率更高，但两种输注策略的住院时长及100日死亡率并无显著差别。大多数关于碳青霉烯类药物的研究都发现延长输注的不良事件发生率与间断性输注差异甚微，但有一个重要例外。一项随机试验将革兰阴性菌VAP患者分为两组进行比较：一组每8小时输注1g多尼培南，每次输注持续4小时，共7日；另一组每8小时输注1g亚胺培南，每次输注持续1小时，共10日；由于多尼培南组的死亡率及临床治疗失败率在数值上更高，故该试验提前终止。得出这些结果的可能原因包括：多尼培南治疗时间较短(对于铜绿假单胞菌感染患者尤其重要)，延时输注组没有给予负荷剂量，以及附加抗生素导致的潜在混杂。但仍在2014年修订了多尼培南的说明书，增加了一项警示，提醒临床医生该药用于治疗VAP时死亡率较高。鉴于这项研究，我们不使用延长输注多尼培南。  

头孢菌素类—延时持续输注头孢菌素类的结局类似于传统的间断性输注。一项meta分析纳入10项随机试验和1项非随机试验，比较第3、4代头孢菌素类延时或持续输注与间断性输注，发现两者的死亡率和临床治愈率没有差异。在纳入的许多研究中，延长或持续输注组的总体抗生素日剂量显著低于短时输注组，但两者的临床结局无显著差异。随后的一项回顾性研究比较了呼吸道或血液标本培养阳性的革兰阴性菌感染者在全院从间断性输注头孢吡肟改为延时输注(从30分钟输注2g药物调整为4小时输注2g药物，用药频率为每8-24小时1次)前后的结局。两组的总体死亡率、住院时长及住院花费相似。但一项亚组分析纳入87例感染铜绿假单胞菌者，发现延长输注头孢吡肟者的死亡率较低[3% vs 20%(间断性输注)]，且ICU住院时长较短(8日 vs 19日)。现提议在需要用体外循环的外科手术中通过术中持续输注头孢唑林来维持最佳血药浓度。一项回顾性队列研究比较了284例在心脏外科手术期间每2小时间断输注一次剂量基于体重的头孢唑林的患者和232例心脏手术期间以1g/h的剂量持续输注头孢唑林的患者。在手术切开前，所有患者均接受了基于体重的负荷剂量。持续输注组的浅层手术部位感染(surgical site infection, SSI)较少[0.4% vs 2.8%(间断性输注组)]，但该研究的检验效能不足以证明两组的总体SSI存在显著差异。  

新型β-内酰胺类(头孢地尔、高级β-内酰胺类复方制剂)-大多数针对多重耐药革兰阴性病原体的高级β-内酰胺类药物都是以延长输注策略接受评估，并按该方案给药。例如，头孢地尔(cefiderocol)和美罗培南-法硼巴坦(vaborbactam)以3小时延长输注给药。相比之下，生产商规定亚胺培南-西司他丁-瑞来巴坦需以30分钟输注时间间断性给药，这一定程度上是因为该药在室温下仅能保持2小时的稳定性；现有药动学模型也表明，瑞来巴坦的活性最符合浓度-时间曲线[曲线下面积(area under the curve, AUC)/MIC]，因此不受输注持续时间的影响。  

药效学数据支持延长输注头孢洛扎-他唑巴坦，一项关于铜绿假单胞菌感染者的小型观察性研究表明，患者在延长输注头孢洛扎-他唑巴坦治疗期间对该药产生耐药的可能性较低。生产商推荐头孢他啶-阿维巴坦使用2小时输注策略；人群药动学模型显示，相较于30分钟间断性输注，2小时输注更易达到目标。然而，针对产肺炎克雷伯杆菌碳青霉烯酶(Klebsiella pneumoniae carbapenemase, KPC)肺炎克雷伯杆菌感染者的观察性研究表明，3小时输注策略可降低死亡率。因此，一些机构对头孢他啶-阿维巴坦使用3小时而不是2小时输注策略。  

其他β-内酰胺类-一项单中心回顾性队列研究也评估持续输注与间断性输注苯唑西林的效力。存在甲氧西林敏感型金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)感染性心内膜炎的患者接受间断性输注苯唑西林(每4小时给药2g，输注时间30分钟，n=29)或持续输注苯唑西林(12g、持续输注24小时，n=78)治疗。主要结局为30日时达到微生物学治愈，即在治疗结束后30日内培养未见阳性结果。未评估临床治愈情况。持续输注组的微生物学治愈率较高[94% vs 79%(间断性输注)]，但两组的30日死亡率、住院时长、退热所需时间和菌血症清除情况均无明显差异。已经在采用不同总日剂量的小型研究中评估持续输注头孢他啶和氨曲南(该药是单环酰胺类，药动学和微生物学活性与头孢他啶相似)，主要是针对囊性纤维化患者。因为能为最佳剂量和方案提供信息的药动学/药效学研究有限，我们不使用延时输注头孢他啶或氨曲南。不过，一些机构可能使用该机构特定的给药方案延时输注这些药物。  

可能的适应证  

尚未确定延长输注β-内酰胺类药物的适应证。药效学模型显示：若所感染的病原体MIC较高但仍在所选β-内酰胺类抗生素的敏感范围内，则延长输注策略的临床获益高于传统间断性输注策略。临床研究的有限数据显示：病情严重或铜绿假单胞菌感染的患者更有可能获益于延长输注策略。因此，最有可能通过延长输注策略临床获益的患者群体包括：感染耐药病原体风险高者，以及/或可能出现了药动学改变的重症感染者。包括以下患者：结构性肺病(包括囊性纤维化),频繁接受医疗保健服务,既往反复暴露于抗生素,存在重度感染的危重症(包括CNS感染、坏死性筋膜炎、中性粒细胞减少性发热、烧伤),感染固有耐药性较高和易在治疗过程中发生获得性耐药的病原体[例如，铜绿假单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)或鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)],需使用靶向多重耐药病原体的高级β-内酰胺类药物(如美罗培南-法硼巴坦、头孢洛扎-他唑巴坦、头孢地尔)治疗感染。选择哌拉西林他唑巴坦、美罗培南、亚胺培南、头孢吡肟或头孢洛扎-他唑巴坦治疗此类患者时，建议采用延长输注给药策略。头孢他啶-阿维巴坦、头孢地尔和美罗培南-法硼巴坦通常采用延长输注给药。我们尤其支持对感染革兰阴性杆菌的危重症患者、感染了MIC较高但仍对所选抗生素敏感的革兰阴性杆菌的患者，以及感染多重耐药革兰阴性杆菌的患者使用延长输注。我们建议不要对多尼培南使用延长输注策略，因为有限的研究资料显示该方法可能存在安全性问题。在某些情况下，后勤问题可能超过了延长输注的潜在获益。因此，决定对具体患者是否使用延长输注用药策略时需考虑：静脉通路是否受限(因为延长输注需较长时间使用静脉导管)，其他用药是否与同时输注的抗生素相容，以及医疗人员能否胜任延长输注可能带来的额外医疗工作。我们鼓励临床医生与当地的药剂学专家和医疗人员共同探讨具体患者使用延长输注的可行性及药物相容性问题。当治疗抗生素敏感性有限的病原体所致感染时，与感染病专家进行会诊可能也有帮助。一些医院已通过政策鼓励对病情较轻的患者亦采用延长输注策略，因为有经济获益。  

给药方案  

用法用量—尚未确定延长输注β-内酰胺类药物的最佳给药方案。我们关于静脉通路充分的成年患者的给药方案推荐(表 2)基于药效学模型提供的数据。然而，由于此类模型所基于的MIC分布假设并不符合当地情况，需根据具体情况评估给药方案。还应根据肾脏损害情况调整β-内酰胺类药物的剂量。由于亚胺培南和美罗培南在室温下的稳定性较差，我们将碳青霉烯类药物延长输注的时间限制在3小时，且仅限用于上述适应证；虽然有数据表明稳定性可能足够，但仍不确定输注时间>3小时(如，持续输注)是否有任何临床或实际益处。在室温下稳定超过24小时的青霉素类药物(如苯唑西林、萘夫西林)可在门诊用持续输液泵给药。输注此类药物时，计算出总的日剂量，并将输注时间延长为24小时。例如，萘夫西林在间断性输注时每4小时给予2g、持续30分钟；持续输注时则给予12g、持续24小时。  

负荷剂量-负荷量有时用于脓毒症患者，尝试更快达到治疗性血药浓度，并且“拯救脓毒症运动指南(Surviving Sepsis Campaign Guidelines)”也推荐在这种情况下使用负荷量。对于哌拉西林他唑巴坦，可给予3.375-4.5g的负荷剂量、给药持续0.5小时。该方法可能尤其适用于铜绿假单胞菌MIC分布较高的医疗机构，以更快达到目标血药浓度。对于肌酐清除率(creatinine clearance, CrCl)大于20mL/min的患者，最好在4小时后开始后续延时输注；而对于CrCl小于20mL/min的患者，则最好在8小时后。值得注意的是，与直接开始延时输注治疗相比，给予负荷剂量并未降低死亡率，也未缩短取得临床改善所需时间。  

药物监测-我们不会常规监测接受延长输注β-内酰胺类药物患者的血药水平。对于接受非传统延长给药方案的患者，虽然对β-内酰胺类的治疗性药物监测可能有助于更好地达到目标血药水平，从而最大限度地发挥临床疗效，但这些检测在这种情况下的临床实用性尚未得到证实。周转时间和成本是评估其价值的进一步考虑因素。  

在机构内的实施  

2016年美国感染病学会(Infectious Diseases Society of America, IDSA)的抗生素管理项目实施指南提出，对住院患者给予广谱β-内酰胺类药物时可采用备选给药策略(弱推荐)，以降低成本。提倡在经验性使用β-内酰胺类药物时采取延长输注策略的机构政策已在一些医学中心成功实施。在决定是否将延长输注策略纳入针对临床综合征及经验性治疗的具体机构指南时，应考虑当地医院或ICU特定病原体的敏感性以及MIC分布。临床微生物学实验室在以下方面均有重要作用：以帮助医生解读病原体MIC值的方式报告这些值；监测机构的MIC分布变化。实验室应协助医生识别MIC升高、但仍处于敏感范围病原体的高风险情况，以优化给药策略。危重症医疗机构或常遇到耐药革兰阴性病原体感染的某些医院病房，可能更倾向于采取延长输注策略作为抗生素管理措施。由于哌拉西林他唑巴坦的使用率很高，且改为延时输注方案可节约购药成本，所以该药延时输注是机构政策中最常选择的β-内酰胺类药物。采用根据机构MIC分布调整的Monte Carlo模型的药效学研究，可选择出最有可能使特定患者群体受益的给药策略，是制定机构给药策略的优选方法。若上述方法仅针对医院的特定病房，那么当一名患者在不同病房转移需调整用药策略时，给药会比较困难。此外，必须在机构层面仔细权衡上述风险与预计的获益，并制定计划以解决后勤实施方面的困难。医学文献中的一些例子支持在全机构或全病房范围内制定相关政策的可行性。关于延时输注哌拉西林他唑巴坦的机构方案的单中心准实验研究已经证实：其临床结局与间断性输注类似，但药品购置成本减少(13%-29%)，且总用药量减少。一家社区医院的2个ICU内进行的一项研究也发现，延时输注哌拉西林他唑巴坦可使ICU住院时间和总体住院时长缩短。  

---选自uptodate

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