肝癌知识点梳理：MVI、癌栓、米兰标准、FGFR

癌栓与微血管侵犯（MVI）

癌栓

肿瘤常见并发症之一，是指癌细胞在生长、繁殖、转移过程中，侵袭或堆集血管和淋巴系统，或引起血液的凝血异常，导致血管功能和血液运行障碍，异常凝血，血栓形成，产生一系列病理、生理改变的肿瘤并发症。

用更为简洁的话:如果肿瘤细胞侵犯进入血管或者胆管中生长，当肿瘤增大到一定程度，就可以在CT/MRI或者手术标本中通过肉眼看到管道内的肿瘤，称之为癌栓。

MVI的定义

肝细胞癌术后长期生存率不佳的一个重要原因是存在微血管侵犯（microvascular invasion，MVI），MVI又称微血管瘤栓，主要指在显微镜下于内皮细胞衬覆的血管腔内见到癌细胞巢团，癌细胞数目在50以上。术前预测MVI主要依靠影像学检查、宏观的肿瘤特点以及血清标志物，并不能准确判断患者MVI的发生情况。

MVI多见于癌旁组织内的门静脉小分支，其次可见于肝静脉分支、肝动脉、胆管及淋巴管。HCC术后或肝移植后MVI的发生率15% ~57. 1%。MVI 的检出率与肿瘤体积的大小呈正相关关系，肿瘤瘤体＜3cm、3~5cm、5~6. 5cm、＞6. 5cm MVI 的发生率分别是 25%、40%、 55% 和 63%。

MVI病理分型与分组

根据与肿瘤的远近、数目，MVI分为三组：M0，M1，M2。

MVI M0：未发现

MVI M1：此为低危组，≤5个MVI，且发生于近癌旁（＜1cm）肝组织区域。

MVI M2：此为高危组，＞5个MVI，或MVI发生于远癌旁肝组织区域（大于1cm）。据统计，MVI＞5，距离为1cm以外的远癌旁时与患者术后复发率和生存率显著相关。

MVI的临床意义

多因素分析显示，MVI和肿瘤直径是患者术后无瘤生存的独立影响因素。从病理角度看，通过门静脉播散是肝内转移的主要途径，MVI和肝内转移是早期多结节复发的危险因素。研究表明MVI微血管侵犯强烈预示肝内转移，且多结节复发，生存率显著降低。

肝细胞肝癌伴MVI的治疗

足够的手术切缘是降低术后复发率的重要手段。与非解剖切除相比，解剖性切除可以完全切除带有肿瘤的门静脉分支，更有效地根除肝内MVI，降低复发率。术后辅助治疗也有助于其治疗。

米兰标准

米兰标准

单个肿瘤直径不超过5cm或较多发的肿瘤少于3个并且最大直径不超过3cm，没有大血管侵犯现象，也没有淋巴结或肝外转移的现象。

专家们把比较符合这项标准的早期肝癌有以肝移植治疗疗效的肯定，这类患者的5年生存率大约在75%左右，病人的术后复发率一般情况大约小于10%。这类治疗仅仅只需要考虑肿瘤的体积大小以及肿瘤的数量，这样比较方便临床操作。

米兰标准的缺陷

米兰标准缺点就是过于严格，有一部分可能治愈的肝癌病人会被排除在外，可切除的BCLC A/B 期肝癌患者就属于此类超出米兰标准但仍可能被治愈的肝癌患者。另外它对肿瘤生物学特征方面的考虑存在不足，比如说血管侵犯、淋巴转移、肿瘤的分级还有肿瘤标志物。在肝癌早期，一般比较常用的治疗方式就是手术治疗，除了肝癌患者的全身状况或者是肿瘤状况比较不适合手术治疗之外，手术治疗算是最好的一种治疗方式。虽然手术治疗有比较好的治疗效果，但是开腹手术会给患者的身体带来巨大的创伤，而且术后较常出现转移的现象，所以即使在肝癌早期也应该根据肿瘤专科医生的意见来实施综合治疗。

杭州标准

2008年我国郑树森院士团队提出了杭州标准，首次引入肿瘤生物学特性和病理学特征作为肝移植选择标准，具体为：肿瘤总直径≤8cm或肿瘤分化程度中/高的＞8cm且甲胎蛋白（AFP）水平≤400ng/ml的肿瘤。采用杭州标准降期成功者肝移植后3年无瘤生存率高达90%。

FGFR:胆管癌，肝癌

肝癌治疗无需基因检测

由于肝癌是高度异质性癌种，且肝脏是免疫特惠型器官，高度免疫抑制微环境导致肝癌对放疗、化疗和靶向药物治疗十分不敏感。因此，《2020版新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》中，肝细胞癌患者进行靶向药物治疗无需检测靶点。

这主要是因为尽管肝癌的突变基因众多，但是肝癌可以用的驱动基因突变却很少，研究显示，针对肝细胞癌的可用的驱动基因主要是TP53、TERT启动子、CTNNB1、AXIN1、ARID1A等等。但针对这些驱动基因进行的药物Ⅲ期临床试验结果却不是很理想。这就说明，肝细胞癌可能存在一些复杂的机制，导致即便针对驱动基因的靶向治疗依旧无法取得良好的效果。因此也就没有必要再进行基因检测了。

 目前，肝癌的靶向治疗药物，如索拉非尼、仑伐替尼等本质上都是抗血管生成药物，主要针对VEGF、VEGFR等血管内皮生长因子的治疗作用，能够干扰、破坏和阻断肝癌组织内部血管的生成，切断为肝癌组织供给营养物质和氧气的血管，进而达到杀死肿瘤细胞的作用。

近年来，随着FGFR（FibroblastGrowth Factor Receptors，成纤维生长因子受体）的研究越来越透彻，其在肝癌中的应用前景也逐渐明朗。

FGFR由胞外配体结构域和胞内酪氨酸激酶域构成的受体酪氨酸激酶，包括FGFR1\FGFR2\FGFR3\FGFR4四种亚型。正常条件下，FGFR参与包括胚胎发育、代谢平衡、组织修复和再生等生理过程；而一旦出现扩增、融合或激活型变异，将导致FGFR信号过度激活，进而促进细胞增殖、生存、肿瘤药物抵抗、血管生成及更重要的免疫逃逸。

FGF/FGFR 信号通路在HCC的作用

FGFR1-3抑制剂Pemigatinib已经获批肝内胆管癌（iCCA）

近年随着二代测序NGS技术的兴起，iCCA已经鉴定出一些常见的突变，包括IDH1/2突变、FGFR2突变或融合，其中FGFR遗传畸变（主要是FGFR2融合）发生在10%-16%的iCCA患者中。FGFR2融合事件通常存在于非常高比例的肿瘤细胞中，最可能代表这是早期的原癌驱动突变，即FGFR2是FGFR2+iCCA患者的驱动基因，暗示了FGFR2抑制剂对于FGFR2+iCCA患者很可能有不错的效果。

Pemigatinib是选择性的FGFR1-3抑制剂，2020年4月获批二线治疗FGFR2融合或重排的肝内胆管癌（iCCA）。在HCC中也期待该靶点能够早日获益。

参考文献： Zheng N, Wei W, Wang Z. Emerging roles of FGF signaling in hepatocellular carcinoma[J]. Translational cancer research, 2016, 5(1):

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