陈从新教授：糖皮质激素在肝病治疗中的应用

肝衰竭发病机制复杂，死亡率高，临床治疗仍相当困难，内科多采用综合支持治疗，但是疗效有限。免疫介导的肝损伤在肝衰竭初期起着重要的作用，糖皮质激素作为免疫和炎症抑制剂，在肝衰竭临床治疗中的应用尚存在一定争议。在第12届全国疑难及重症肝病大会上，上海大学医学院教学医院/合肥京东方医院，《实用肝脏病杂志》主编陈从新教授分享了糖皮质激素在肝病治疗中的应用。肝胆相照平台特将精华整理成文，以飨读者。

01/糖皮质激素治疗肝病的概述

在过去3年中，陈从新教授团队曾应用糖皮质激素对患者进行治疗，并取得了较好的效果，主要分为胆汁淤积组、肝衰竭前期组和肝衰竭早期组，患者概况如表1所示。

表1. 近3年我院诊治的黄疸患者概况

目前仍有争议的问题是，基于缺乏糖皮质激素治疗重症肝病的RCT研究，糖皮质激素的应用始终未被纳入指南。早在2003年，陈从新教授团队便发表过应用糖皮质激素阻断肝衰竭发展的研究论文[1]。这篇论文的评审意见为“本文观点并不违反基本用药原则”，说明糖皮质激素的应用具备可行性。

02/肝衰竭的诊断

诊断肝衰竭的条件为：1）严重的消化道症状；2）极度的乏力；3）TBil >171μmol/L，INR>1.5（约PT>19s，由于计算公式或方法的不同，PTA<40%与INR>1.5不同步）。

在慢加急性肝衰竭（ACLF）的定义方面，东西方有一定差异。西方认为ACLF是肝硬化继发失代偿导致的多脏器衰竭，并通过肝外器官衰竭数量（OFs）对ACLF进行分级。ACLF 1 级的特征是：存在肾衰竭或其他单一器官/系统衰竭，ACLF 2 级和 ACLF 3 级分别定义为存在2个或≥3个OFs。我国将ACLF定义为在慢性肝病（慢性乙型肝炎和肝硬化）基础上，短期内出现急性肝功能失代偿和肝功能衰竭的临床表现。

肝衰竭的定义非常重要。因为肝衰竭患者的预后在很大程度上取决于基础肝病。此外，肝衰竭的定义还牵涉到临床科研纳入患者的疾病诊断和分组，并影响对效果的观察。在影像学高度发展的今天，我们可以通过CT或MRI检查，精准地了解肝脏病变情况（肝储备）。

当前根据基础肝病的不同，将ACLF分成3型：即A型，发生在慢性肝炎的基础上；B型，发生在代偿期肝硬化的基础上；C型：发生在失代偿期肝硬化的基础上。

03/糖皮质激素应用时机与结局

陈从新教授团队精心绘制了两张图（图1，图2），以说明其对糖皮质激素治疗肝衰竭的方法和态度，供临床医生参考。在肝衰竭前期和早期，可以应用糖皮质激素。值得注意的是，我们强烈反对短程应用糖皮质激素。

图1. 糖皮质激素应用时机

图2. 糖皮质激素应用结局 

1. 糖皮质激素治疗肝病的绝对适应证

各种病因（病毒性、药物性、酒精性、不明原因，不包括自身免疫性肝病）导致的胆汁淤积。我们坚决反对忽视诊断，对于凝血功能正常的高黄疸患者反复行人工肝治疗。在应用糖皮质激素前，应该进行超声检查，排除胆道梗阻。

2. 糖皮质激素治疗肝病有把握的适应证

1）肝衰竭前期（血清胆红素<171μmol/L，INR<1.5）伴有严重的消化道症状；

2）肝衰竭前期无明显的消化道症状，住院治疗1周黄疸不退；

3）核苷（酸）类抗病毒治疗的撤药性肝炎或病毒学突破患者出现黄疸时；

4）肝衰竭早期（血清胆红素>171μmol/L，1.5<INR<2.0）。

我们仍然秉持无论什么原因（自身免疫性肝病除外）的肝衰竭，尤其是病毒性或不明原因的肝衰竭，在前期或早期伴有明显的消化道症状（向肝衰竭发展）时，在没有更好的处理方法之前，应该立即、坚决地静脉应用糖皮质激素阻断病情发展。

3. 为什么总有人反对应用糖皮质激素治疗肝衰竭？

1）上世纪70-80年代治疗失败经验造成的根深蒂固的看法；

2）国内大学附属医院收治的肝衰竭大多是从基层医院转来的中晚期患者，此时疾病本身不能再应用激素，但这不意味着大医院的医生不需要掌握应用激素的技术。

3）激素治疗肝衰竭在指南中被否定或表述含糊；

4）部分医生在中晚期已经不适合应用激素的患者应用激素，导致失败的“证据”更加明显。

4. 激素治疗需要保驾护航

激素治疗需要与其他药物同时使用，此时其他药物可起到保驾护航的作用。这些药物包括：1）血制品（血浆、冷沉淀、白蛋白）；2）质子泵抑制剂（适时、短期）；3）抗生素（凡是达到肝衰竭诊断标准的患者，个人经验是头孢类与青霉素类每10天交替，直至黄疸消退到比较安全的水平，如TBIL<100 μmol/L）。

5. 激素的剂量与疗程

我们的经验是给予氢化可的松琥珀酸钠100~150mg/d（对于55岁以上的患者，只给予50mg/d）加入生理盐水100ml静脉滴注。大多数患者消化道症状迅速改善，黄疸逐渐消退。然后，按照黄疸消退在前，激素减量在后的原则，逐渐减量至停药。这可能需要数周时间（表2）。

表2. 糖皮质激素的剂量和减量原则

我们比较反对小剂量或短期应用皮质激素的方法，那样会在停用激素后导致黄疸大幅反弹，病情加重。同时，我们鼓励临床医生复习自己科室过去5-10年诊治过的肝衰竭病例，总结患者的病死率和患者入院时的临床分期，特别注意在入院后病情发展至肝衰竭的病例数量。如果部分病例在诊治过程中发展至肝衰竭，说明在阻断肝衰竭发展方面还缺乏有效的手段。

04/糖皮质激素应用的争议

一项反对应用糖皮质激素治疗的临床研究[2]得出的结论为，糖皮质激素治疗并没有改善由乙型肝炎诱发的ACLF患者的无移植生存期。然而，研究纳入了293名乙型肝炎诱发的ACLF患者，其中162例接受了至少5次连续剂量的糖皮质激素治疗。该研究中，应用5次糖皮质激素的治疗方式是一种短程的应用方式，并不可取，因为难以取得较好的效果。

所谓的支持应用糖皮质激素治疗的临床研究[3]也存在一定程度上的激素恐惧症。有研究纳入来自3个医疗中心的171例HBV-ACLF患者，将其随机分为甲基强的松龙（MP）组[83例，患者静脉注射MP 7天加标准治疗：1.5 mg/kg/d（第1-3天）、1 mg/kg/d（第4-5天）和0.5 mg/kg/d（第6-7天）]和对照组（88例，患者接受标准治疗）（表3）。研究得出的结论为，MP治疗是治疗HBV-ACLF的有效、安全的临床策略，可提高6个月生存率。然而该研究中激素治疗过程7天即停药并不科学，指导意义有限。

表3. 甲基强的松龙（MP）剂量（60千克计）

以下为糖皮质激素治疗成功的两例案例。

病例1：男性，40岁，乏力、纳差、尿黄40天于2021年6月1日入院，有大量饮酒史；皮肤巩膜重度黄染，心肺听诊无异常，肝脾未触及，下肢无水肿；TBIL 460μmol/L，PT 46s，HBsAg阳性，HBV DNA 1×106copies/ml。给予大量血制品、氢化可的松琥珀酸钠100 mg/d、抗生素、奥美拉唑和血浆置换和胆红素吸附（DPMAS）治疗1周，黄疸稳定在200μmol/L，PT 14s。

随后，患者黄疸继续升高至460μmol/L，PT 14秒。腹部平软，尿量多，食欲好，肾功能正常。激素减量至停，于6月18日转南京某三甲医院准备肝移植，然而患者出现发热、肺部感染，继续内科治疗3个月（未进行肝移植），痊愈。

该患者在发病40天后才进行就医，在PT大于30秒的情况下启动激素治疗，为后续治疗创造了条件。

病例2：患者女，68岁。主因“恶心呕吐1月，皮肤眼黄半月”于2020年12月17日入院。TBIL 324 μmol/L，DBIL 254 μmol/L, PT 17 s（PTA 58%），APTT 43 s，INR 1.4。甲型、乙型、丙型、戊型肝炎病毒标记物均为阴性，自身抗体阴性。入院后给予患者甲强龙40 mg/d静脉滴注3天，再20 mg/d静脉滴注3天，逐渐减量，住院18天出院。

05/结  论

对于肝内胆汁淤积性黄疸、肝衰竭前期和早期病人，我们坚持及时、规范地应用糖皮质激素治疗。对于典型肝衰竭患者的治疗，仍是临床一个巨大的挑战。但大家一起努力，在早期阻断肝衰竭发展，就会大幅降低肝衰竭的发生率和病死率。

参考文献 上下滑动查看

[1]陈从新,郭顺明,刘波等. 糖皮质激素阻断慢性乙型肝炎肝衰竭发生的临床对照观察. 中华肝脏病杂志,2003,11 (1):37-40[J].

[2] Huang C, Yu K K, Zheng J M, et al. Steroid treatment in patients with acute-on-chronic liver failure precipitated by  hepatitis B: A 10-year cohort study in a university hospital in East China[J]. J Dig Dis, 2019, 20(1): 38-44.

[3] Jia L, Xue R, Zhu Y, et al. The efficacy and safety of methylprednisolone in hepatitis B virus-related  acute-on-chronic liver failure: a prospective multi-center clinical trial[J]. BMC Med, 2020, 18(1): 383.

专家简介

陈从新 教授

上海大学医学院教学医院

上海大学医学院教学医院/合肥京东方医院消化肝病科 主任医师，教授，博士生导师

美国范德堡大学访问学者

《实用肝脏病杂志》主编

安徽省医师协会感染病与肝病学会副主任委员

北京亚太肝病诊疗技术联盟副理事长

健康中国-肝胆病防治行动全国肝胆病咨询专家

本文图片源自幻灯，整理/肝胆相照平台，审校/陈从新教授

本文仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，平台及作者不承担相关责任。

打赏