手术前经皮穴位电刺激减少乳房切除术后慢性疼痛:一项随机临床试验

上海中医药大学附属龙华医院麻醉科

1.摘要

2.目的

尽管采取了多种干预措施，但乳房切除术后慢性疼痛的发生率可能高达50%。本研究旨在确定麻醉诱导前经皮穴位电刺激(TEAS)在减轻慢性疼痛方面的疗效，并比较联合穴位TEAS与单穴位TEAS的效果。

3.方法

该研究于2016年5月至2018年4月在中国的六个医疗中心进行。最终随访时间为2018年10月26日。符合条件的患者是计划在全身麻醉下进行根治性乳房切除术的女性。使用中央计算机生成的随机化系统，将患者随机平等地分为假刺激组（n = 188）、单穴位（PC6，n = 198）或联合穴位（PC6和CV17，n = 190）TEAS组。TEAS在麻醉诱导前应用30分钟。假刺激组接受电极连接但没有刺激。麻醉医师、外科医生和结果评估员对干预措施不知情。

4.结果

在576例随机分组的患者中，568例完成了试验。在意向性治疗分析中，联合穴位组190例患者中的42例(22.1%)和假刺激188例患者中的65例(34.6%)报告了 6 个月时的乳房切除术后疼痛（P = 0.007；相对风险 [RR]，95% 置信区间 [CI]：0.68，0.52–0.89），单穴位组198例患者中的72（36.4%）（P = 0.002；RR，95% CI：0.72，0.55-0.93）。联合穴位组术中瑞芬太尼用量和术后24h恶心呕吐均低于假刺激组。

5.结论

术前联合穴位TEAS可减轻术后6个月慢性疼痛。

6.背景

持续的术后疼痛在临床上与接受乳房切除术的患者相关，这会导致身体不适和日常功能障碍。患者日常功能受损会影响整个社会有效和经济地运作。在Sessler 等人最近的一项研究中，分别有52%和10%的患者报告了乳房切除术后6个月的切口疼痛和慢性持续性神经性疼痛。在肿块切除术和乳房切除术后1年，至少 50%的患者有轻度疼痛，16%有中度至重度疼痛。

目前对乳房切除术后持续性疼痛的治疗包括加巴喷丁类药物、抗抑郁药、区域神经阻滞、激光治疗和星状神经节的热射频；但是，无法保证治愈。先前的研究表明，急性疼痛和麻醉管理与慢性疼痛的发展密切相关。我们假设急性疼痛和麻醉的充分管理可能是减少乳房切除术后慢性疼痛的合适目标。针灸和相关技术如经皮穴位电刺激(TEAS)已被证明可以减少全身麻醉期间阿片类药物的消耗并用于治疗急性术后疼痛。因此，本项多中心、前瞻性、随机对照试验旨在探讨麻醉诱导前TEAS对乳房切除术后慢性疼痛的影响，并比较联合穴位TEAS与单穴位TEAS 的疗效。

7.材料和方法

7.1.研究概述

该研究在六个医疗中心进行，并得到第四军医大学西京医院机构审查委员会的批准；西安交通大学第一附属医院；第四军医大学唐都医院；郑州大学第一附属医院；重庆医科大学附属第一医院；郑州大学人民医院。在研究之前获得每位参与者的书面知情同意书。独立观察员通过定期访问评估了六个参与中心的协议遵守情况。该临床试验的详细方案也作为补充文件提交。

7.2.患者特征

本研究招募了计划在全身麻醉下进行选择性根治性乳房切除术的18-65岁女性。排除标准包括TEAS的禁忌症（刺激部位的疤痕或皮肤损伤、心脏起搏器等电子设备或体内其他植入式医疗电子设备）；沟通困难；乳房手术史；药物滥用/成瘾；酗酒或成瘾；心功能不全或严重高血压；确认肝/肾功能不全；同意进行另一项介入研究；或拒绝参与。

7.3.随机化和屏蔽

研究参与者以 1:1:1 的比例随机分配到假刺激组、单个穴位（PC6 的 TEAS）和组合穴位组（PC6和CV17的TEAS）使用基于安全系统，该系统根据治疗中心排列的块进行分层。结果由对治疗分配不知情的训练有素的研究人员进行评估。参与干预的患者和研究者未设盲。其他临床工作人员，包括外科医生、麻醉医师和病房工作人员，都不知道分配情况。

7.4.研究干预

根据针灸对照试验报告标准的建议进行经皮穴位刺激。简而言之，将电极贴在穴位的皮肤表面，并通过导线连接到Hwato电针治疗仪（型号 SDZ-V；苏州医疗器械有限公司，中国苏州；参见补充材料1）。联合穴位组患者在双侧 PC6（内关，手厥阴心包经的关键穴位）和 CV17（丹中，任脉的关键穴位）接受TEAS。单穴组患者在双侧PC6穴位接受TEAS（见补充材料1）。假刺激组的患者接受电极连接但没有刺激。该设备提供了两个周期的交替频率为2Hz和10Hz的“分散-密集”波。对刺激点的“Teh Chi”沉重感、麻木感和肿胀感的最大耐受为刺激强度。TEAS 30分钟后开始麻醉诱导。

干预由未参与麻醉或随访的指定研究者进行。刺激器被放置在一个不透明的盒子里，以使手术团队和麻醉师盲目进行分组。

7.5.患者自我报告

在手术后 3 个月和 6 个月时，使用电话问卷对患者进行随访。主要终点是术后 6 个月乳房切除术后慢性疼痛的发生率，其定义为乳房瘢痕区域、腋窝、手臂和身体侧面的慢性疼痛。问卷在补充材料2中提供。

次要终点包括全身麻醉期间瑞芬太尼的用量、第一次言语自述的时间和气管内拔管的时间、术后恶心和呕吐 (PONV)、呼吸抑制、数字评定量表 (NRS) 评分以及对抢救镇痛药的需求、患者术后 24 小时对镇痛的满意度评分，以及术后 3 个月慢性疼痛的发生率。如果术后 3 个月或 6 个月出现疼痛，则使用 NRS 评估慢性疼痛的严重程度。

7.6.程序

所有手术均在气管插管全静脉麻醉下进行。使用咪达唑仑、异丙酚和芬太尼诱导麻醉，并连续泵注瑞芬太尼和异丙酚以维持 40-60 的 Narcotrend 指数和稳定的血流动力学。气管内拔管后，患者被转移到麻醉后监护室。切开前给予40mg帕瑞昔布钠。舒芬太尼用于术后患者自控镇痛。对于NRS 高于4的患者，给予帕瑞昔布钠 (40 mg) 作为补救镇痛。在手术后 3 个月和 6 个月，使用电话问卷对患者进行随访以评估慢性疼痛。询问患者疼痛情况。如果患者回答是，疼痛强度、神经性成分（改良的 Douleur Neuropathique 4 [DN4] 问卷），并对恢复质量进行了评估。完成电话随访的研究者对组别分配不知情。

7.7.统计分析

主要假设TEAS 可以减轻乳房切除术后 6 个月的慢性疼痛，联合穴位刺激比单一穴位刺激更有效。我们计算得出，537 例参与者的样本量将有 80% 的功效来检测联合穴位 (25%)、单穴位组 (30%) 和假刺激组在乳房切除术后 6 个月慢性疼痛发生率的差异组 (40%)，使用显着性alpha水平为 0.05 的两个自由度卡方检验。考虑到 5% 的脱落率，我们定义了 576 例参与者的样本量。

我们在意向治疗人群中进行了所有分析，其中包括接受随机分组和干预的所有患者。应用描述性统计来呈现每组的特征，包括平均标准差、中位数（四分位数）或病例数 (%)。根据变量的特征，使用方差分析或卡方检验来揭示组间的基线平衡。术后 3 个月和 6 个月乳房切除术后慢性疼痛的发生率与未经刺激的进行卡方检验比较。使用具有估计相对风险 (RR) 的对数链接的逻辑回归模型来评估具有 95% 置信区间 (CI) 的 RR。两组间的多重比较采用卡方划分法，其中I类错误通过Bonferroni-adjusted方法校正为0.0125。统计显着性设定为双P 值 0.05。在事后分析中，我们通过测试治疗部位的相互作用，评估了不同研究部位手术后 6 个月对乳房切除术后慢性疼痛的治疗效果的异质性。相互作用项 <0.10 表明潜在的治疗效果跨地点异质性。对于缺失数据，按照最坏情况进行分析。特别是，两个 TEAS 组中失访的患者和假手术组中的患者分别被认为有和没有疼痛。按年龄分层分析， 使用 Cochran-Mantel-Haensel 检验对手术部位预先存在的疼痛、化疗、放疗和内分泌治疗进行了评估。所有统计分析均使用统计分析系统 (SAS) 9.2 版（SAS Institute Inc.，2010）进行。

8.结果

8.1患者一般情况

2016年5月至2018年4月，在6个医疗中心筛查了1593例患者。共有 576 例符合标准的患者被随机分配到假手术组（n = 188）、单穴组（n = 198）和组合穴组（n = 190）（图1）。由于手术方式的改变，4例患者停止了干预。另有4例患者失访。因此，568例患者被纳入研究，没有显著性差异。患者基线特征、麻醉和手术参数以及术后治疗在各组之间没有差异（表一）。

8.2.主要结果

在治疗分析中，联合穴位组 190 例患者中有 42 例（22.1%）报告术后6个月出现慢性疼痛，显着低于188例患者中的65例（34.6%）。在假刺激组（P = 0.001；RR，95% CI：0.68，0.52–0.89）和 196 例患者中的 79 例 (40.3%)单穴位组 (P = 0.001; RR, 95% CI: 0.72, 0.55–0.93)。对按年龄、手术部位先前存在的疼痛、化学疗法、放射疗法和内分泌疗法分层的主要结果的分析表明这些因素没有影响（补充材料4）。然而，在术后6个月报告疼痛的患者提供的 NRS 疼痛评分在各组之间没有差异（P = 0.31）（表2）。

8.3.次要结果

联合穴位组术中瑞芬太尼用量明显低于假刺激组（表3，P < 0.001，组间差异 95% CI: 0.21 [0.34, 0.07])；但单穴组与假刺激组无差异(P <0.04)。联合穴位组和单穴位组的首次言语反应和气管拔管时间与假刺激组相比没有差异（分别为 P = 0.80 和 0.82）。联合穴位组术后 24 h PONV 发生率为 18.4%，明显低于单穴位组（29.8%，P<0.004；RR，95%CI：0.71[0.53，0.94]），假刺激组（36.2%，P < 0.001；RR，95% CI：0.60 [0.45，0.81]）。联合穴位组PONV严重程度评分均低于单穴组和假刺激组(P < 0.001)。然而，进一步分析显示，恶心的发生率在各组之间存在差异 (P < 0.001)，但呕吐的发生率没有差异 (P < 0.93)。休息和咳嗽时的NRS评分在三组之间没有差异（P 0.12 和 0.49）。各组对抢救性镇痛药的需求和患者对镇痛的满意度评分相似（P<0.58）（表3)。

联合穴位组190例患者中有58例(30.5%)出现术后3个月疼痛，假刺激组188例患者中有75例(39.9%)，单穴位组198例患者中有70例(35.4%)（表2)。三组间差异无统计学意义。而慢性疼痛患者术后3个月NRS评分差异有统计学意义(P = 0.04)。两两比较显示，联合穴位组患者术后3个月NRS评分低于假手术组(P = 0.03，平均差异，95% CI:−0.56[−1.01,0.11])。术后6个月，三组慢性疼痛患者的NRS评分相似。此外，在术后3个月和6个月，三组患者在神经病变成分、同侧肢体或肩部残疾、自我护理和日常活动问题或寻求疼痛医疗管理的患者数量上没有差异。按方案分析的结果与意向治疗分析的结果没有差异(补充材料3)。

8.4.不良事件

单穴位组的一例患者报告在电极附着的皮肤区域感到不适。三组之间没有发现差异。

9.讨论

这项多中心、前瞻性、随机、对照试验显示，与假干预相比，乳房切除术患者麻醉诱导前联合穴位的TEAS与术后6个月慢性疼痛发生率降低有关。由于乳房切除术后慢性疼痛的高患病率，这一发现可能具有潜在的临床意义。

在我们的研究中，假刺激组在切除后6个月的慢性疼痛发生率为34.6%。在以往的研究中，乳房切除术后慢性疼痛的发生率因人群、手术技术和评估方法的不同而不同。术后慢性疼痛的处理与急性疼痛相似，急性疼痛的镇痛不足是一个危险因素。此外，慢性疼痛发生率和严重程度增加的患者术后24小时吗啡用量增加。由于阿片类药物的副作用，使用非阿片类药物联合镇痛治疗急性疼痛是一种优选策略。观察到TEAS对乳房切除术后慢性疼痛的疗效，突出了其可能在术前急性疼痛管理中起到减轻术后慢性疼痛的作用。本研究中观察到的术前TEAS对乳房切除术后慢性疼痛的发生率较低可能与TEAS诱导的阿片节约作用有关。先前的研究报道，避免大剂量暴露于短效阿片类药物瑞芬太尼对于预防术后慢性疼痛很重要。这些结果表明，术前应用TEAS可能有利于预防疼痛的长期疗效。针灸也被用于治疗化疗引起的周围神经病症状和与芳香酶抑制剂相关的关节疼痛。针灸对疼痛的影响已被广泛研究。针灸可能通过外周、脊柱和脊柱上机制发挥作用，并涉及包括阿片类药物在内的生物活性分子，5-羟色胺、去甲肾上腺素、谷氨酸受体和转运体，以及信号分子。其中，阿片类药物已被证明在电针(EA)和TEAS 镇痛中发挥重要作用。EA诱发的阿片肽的释放具有频率依赖性。2Hz的 EA 和100Hz分别诱导脊髓中脑啡肽和肌啡肽的释放。一些研究表明，低频刺激对伤害性疼痛和卡拉胶引起的炎症性疼痛更有效。在以往的针刺镇痛研究中，经常使用2/10 Hz和2/100 Hz两种方案。在我们之前的研究中，我们使用了2/10 Hz方案，并发现它可以有效地减少鼻窦切开术和门诊乳房手术的患者的阿片类药物用量。因此，在这项研究中，我们遵循了之前研究中描述的刺激方案。在本研究中，我们没有测量内源性阿片类药物的水平。术前针灸减轻术后慢性疼痛的潜在机制有待进一步研究。

其他几个危险因素，如年龄、腋窝手术、放疗、体重指数、手术部位术前疼痛、神经损伤、社会心理因素和遗传易感性，也被认为会影响乳房切除术后的慢性疼痛。在我们的研究中，基线特征包括年龄，手术技术，手术部位已有疼痛，辅助治疗如化疗，放疗和内分泌治疗在组间没有差异。

先前的研究表明，大约14%的患者在乳房手术区域经历长期的中度至重度疼痛。在我们的研究中，我们发现联合穴位组在乳房切除术后6个月的慢性疼痛发生率(22.1%)低于假刺激组(34.6%)和单穴位组(36.4%)。我们只比较了慢性疼痛患者的NRS评分，发现两组之间没有差异。虽然术后3个月和6个月慢性疼痛患者的NRS评分均较低(约为2分)，但疼痛影响了同侧肢体或肩部的运动(表2)。

针灸治疗中应选择多少个穴位尚无共识。在现实世界的实践中，针灸师根据中医理论和他们的个人经验来决定穴位的数量。在本研究中，我们设计了一个方案来比较单一穴位和联合穴位的TEAS的疗效，以阐明单一穴位的TEAS是否足以诱导手术后长期慢性疼痛的镇痛效果。与联合穴位刺激不同的是，单穴位刺激虽然可以减少手术中瑞芬太尼的消耗，但在术后3个月或6个月后，并不能降低NRS评分和慢性疼痛的发生率。我们之前的临床试验发现，在心脏手术全麻下，两个穴位的TEAS比一个穴位的TEAS对舒芬太尼的保留作用更强。一部分临床试验表明，在治疗各种疾病时，使用组合穴位比使用单个穴位疗效更好。在大鼠实验中，Yan等发现穴位CV12(中脘)、ST25(天枢)、ST37(上巨虚)对醋酸诱导的肠黏膜病变的缓解效果优于单穴位。一项评估PONV的研究发现，双穴位刺激优于单穴位刺激。此外，针刺DU26(水沟)和KI1(涌泉)可以加速全身麻醉后的意识恢复，可能存在DU26和KI1的协同作用。本研究选择P6和RN17进行联合穴位刺激。P6是常用的镇痛穴位。RN17是仁经的关键穴位。根据中医理论，RN17对治疗包括乳房疾病在内的胸部疾病很重要。与假刺激和单穴位刺激相比，P6和RN17联合使用TEAS可显著降低疼痛和PONV，表明在TEAS中使用多个穴位的必要性。

影像学研究也提供证据，建议使用联合穴位。通过测量脑功能活动，确定了不同穴位对针灸有反应的脑区域。张等人使用功能性静息状态磁共振成像技术观察到出现变化的脑区数量增加，在LR3(太中)和KI3(太西)穴位进行针灸后，与单独在LR3进行针刺相比，它们的活动更强。一项观察性研究发现，在根治性乳房切除术中，全麻联合三穴TEAS可显著减少对镇痛药的需求，改善急性疼痛缓解。观察到血浆β-内啡肽水平升高，这可能是潜在的机制之一。

10.研究的局限性

这项研究有一些局限性。首先，在麻醉诱导前不能以患者盲法给药。缺乏盲法可能在结果监测中引入了一定程度的偏倚。然而，进行结果评估的研究者对分组分配是不知情的。刺激器被放在一个不透明的盒子里，这样外科医生和麻醉医师就可以看不见了。连接电极，并对所有患者进行刺激阈值测试。每位患者都被告知TEAS期间可能的刺激。这些程序可以最大限度地减少偏见。其次，我们排除了年龄大于65岁的患者，这可能会影响我们结果的普遍性。年龄与乳房手术后慢性疼痛显著相关；年轻与高风险相关。18-39岁和40-49岁的患者分别是乳房保守手术和乳房切除术后疼痛风险最高的人群。因此，我们的研究结果表明，慢性疼痛风险较高的患者可能会从穴位刺激中受益。第三，我们没有比较穴位刺激和非穴位刺激的效果，因为我们之前的研究结果证实，在接受鼻窦切开术的患者中，非穴位刺激不能诱导保留瑞芬太尼的效果。穴位的特异性在之前的另一项研究中得到了证实。

11.结论

在全身麻醉下接受根治性乳房切除术的患者中，麻醉诱导前联合穴位的TEAS与假刺激相比术后6个月的慢性疼痛减少。

翻译：李菁

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