针对KRAS 基因突变的靶向治疗及联合治疗疾病控制率达到惊人的100%

正文

RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS、NRAS和HRAS，分别定位于人的第11、12和1号染色体上，其中以KRAS最为常见，约占85%。KRAS是人类癌症中最常出现突变的致癌基因之一，它的突变会激活MAPK、PI3K-AKT-mTOR 等信号通路，促进细胞增殖和分化，还能够对肿瘤微环境产生影响，最终驱动肿瘤的发生。目前在多种肿瘤类型中检测到KRAS基因突变。如头颈部鳞状细胞癌、肺腺癌、胰腺导管腺癌、直肠癌、黑色素瘤以及膀胱尿路上皮细胞癌等。

全球范围内，KRAS突变阳性癌症的发病人数呈上升趋势，2016年至2020年，发病人数从180.0万人增长至200.9万人，并预计于2025年增长至227.6万人，于2030年增长至256.0万人。根据国内流行病学调查，排名前三的KRAS阳性癌症分别为肺癌、结直肠癌、胰腺癌。自2016至2020年，中国主要KRAS突变癌种的发病人数从42.1万人增长至47.7万人，并预计于2025年达到55.8万人，于2030年达到64.1万人。

全球主要KRAS突变阳性癌症的发病人数 (数据来源：弗若斯特沙利文)

KRAS G12C是在第12个密码子处有甘氨酸至半胱氨酸替代物的单点突变，该突变存在于13%的肺腺癌， 3%的结直肠癌、2%的子宫癌和1%的间皮瘤中，胰腺癌、宫颈癌、膀胱癌和胃癌中也有低比例的KRAS p G12C突变（＜1%）。根据弗若斯特沙利文的数据，2016年至2020年，全球主要KRAS G12C突变阳性癌症的发病人数从27.0万人增长至30.0万人，并预计于2025年增长至34.1万人，于2030年增长至38.5万人。  

肿瘤患者中KRAS、NRAS和HRAS突变率  

携带KRAS基因突变的恶性肿瘤患者，多提示不良预后，因此，作为第一个被发现的驱动基因突变，针对这一靶点的有效靶向药物需求一直未在一线临床中被满足。由于KRAS蛋白结构的特殊性，其表面相对光滑，缺乏与小分子药物结合的“口袋”, 同时KRAS对GTP亲和力极强，药物很难与GTP竞争，因此KRAS靶点在许多年以来一直被认为是难以成药。直到Sotorasib（AMG510，索托拉西布）的出现，为众多肿瘤患者带来了生的曙光。

KRAS突变与晚期结直肠癌

结直肠癌是中国常见的恶性肿瘤之一，据估计2016年全国新发结直肠癌病例40.80万例，占全部恶性肿瘤发病的10.04%，居第二位高发恶性肿瘤。约30%的结直肠癌患者在确诊时已出现远处转移，因肿瘤转移和复发导致死亡的患者高达30%。结直肠癌治疗方法是以手术切除为主，辅以化疗和放疗的综合治疗。近年来，随着化疗药物的进展及靶向药物的应用，转移性结直肠癌患者的生存期得到了显著改善，中位生存期从原来的3.6-6个月延长到24-28个月。

根据临床统计有近40%的转移性结直肠癌（mCRC）存在KRAS突变，其中KRAS G12C突变的发生率约为3%-4%，近年来针对KRAS G12C突变型mCRC的靶向治疗逐渐成为研究热点。

接下来，为大家分享Kras-G12c抑制剂在晚期结直肠癌的惊艳表现。

Sotorasib是首个FDA获批的KRAS G12C抑制剂，用于二线治疗KRAS G12C突变型NSCLC，单药ORR达到36%3。而单药治疗KRAS G12C突变型结mCRC患者ORR仅为9.7%，疗效有限。CodeBreaK 101 1b期剂量探索/扩展队列的早期数据显示，Sotorasib和Panitumumab(帕尼单抗）联合治疗化疗难治性KRAS G12C突变型mCRC有良好的抗肿瘤活性。2022年ESMO和ESMO ASIA大会报道了40例难治性mCRC患者的剂量扩展队列的最新研究结果。研究入组标准主要包括既往氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康和一种抗血管生成药物治疗期间或治疗后进展患者。主要终点是安全性，次要终点包括ORR、PFS、总生存期(OS)和药代动力学(PK)。   研究共计纳入40例患者接受Sotorasib 联合帕尼单抗治疗，其中75%为女性，中位年龄57.5岁，既往中位治疗线数为2。37例(92.5%)患者发生了任何级别TRAE。9例(22.5%)患者发生3级TRAE。无导致任何一种药物停用的TRAE，且与两种药物各自的已知安全性特征一致 。

Sotorasib联合帕尼单抗治疗化疗难治性KRAS G12C突变型mCRC患者的治疗相关不良事件

疗效方面，经证实的ORR为30%(95%CI：16.6%~46.5%)。DCR为93%(95%CI：79.6%-98.4%)。在35例(87.5%)患者中均观察到不同程度的肿瘤缩小。联合治疗Sotorasib的PK暴露量与单药治疗研究中观察到的一致。

Sotorasib联合帕尼单抗治疗化疗难治性KRAS G12C突变型mCRC患者的ORR、DCR、PFS和OS

Adagrasib（MRTX849）是一种选择性和不可逆的KRAS G12C抑制剂，对半衰期(23h)、剂量依赖性药代动力学（PK）和中枢神经系统（CNS）渗透进行了优化。KRAS G12C的持久抑制在结直肠癌（CRC）中可能很重要，因为信号通路对RAS的反馈再激活产生易感性。临床前数据表明，EGFR/KRAS G12C双重阻断可增强对KRAS依赖性信号转导的抑制，并克服适应性反馈。   2022年12月12日，FDA批准adagrasib用于治疗至少接受过一种先前全身性疗法的KRAS G12C突变型非小细胞肺癌患者（NSCLC）。随后，Adagrasib联合西妥昔单抗获FDA突破性疗法认定, 用于治疗KRAS G12C突变型晚期结直肠癌患者(mCRC)，基于KRYSTAL-11试验1b期队列研究数据。该研究最新结果在2022年ESMO会议进行了报道，随后全文发表于新英格兰医学杂志。

KRYSTAL-1研究是一项多队列Ⅰ/Ⅱ期研究，在KRAS G12C突变型晚期实体瘤患者中评价Adagrasib的安全性和疗效。其中在肠癌队列纳入既往接受过治疗mCRC患者评价Adagrasib和Adagrasib+西妥昔单抗的疗效。主要研究终点为研究者评估的客观缓解率(ORR)。

44例患者接受Adagrasib，32例患者接受Adagrasib+西妥昔单抗。在Adagrasib单药治疗队列（中位随访20.1个月）中，中位年龄为59岁，50%为女性，中位既往全身治疗线数为3，ECOG PS 0和1分的患者分别占52%和48%。在43例疗效可评价患者中，ORR为19% (8/43)，疾病控制率（DCR）为86% (37/43)。中位缓解持续时间（DOR）为4.3个月 (95% CI 2.3个月-8.3个月)，mPFS为5.6个月 (95% CI 4.1个月-8.3个月)。

Adagrasib+西妥昔单抗队列（中位随访17.5个月）中，中位年龄为60岁，53%为女性，中位既往全身治疗线数为3，ECOG PS 0和1分患者分别占44%和56%。在28例疗效可评价的患者中，ORR为46% (13/28)，DCR为100% (28/28)。中位DOR为7.6个月 (95% CI 5.7个月–NE)，mPFS为6.9个月 (95% CI 5.4个月–8.1个月)。

Adagrasib单药治疗KRAS G12C突变型mCRC经治患者的ORR

Adagrasib单药治疗KRAS G12C突变型mCRC经治患者PFS和OS

Adagrasib+西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变型mCRC经治患者的ORR

Adagrasib+西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变型mCRC经治患者的PFS 、OS

单药队列中分别有59%和34%的患者发生1-2级和3-4级治疗相关不良事件（TRAE），Adagrasib+西妥昔单抗队列中1-2级和3-4级TRAE的发生率分别为分别84%和16%-。均未发生5级TRAE。

Adagrasib单药治疗KRASG12C突变型mCRC经治患者治疗相关不良事件

Adagrasib + 西妥昔单抗治疗KRASG12C突变型mCRC经治患者治疗相关不良事件

Adagrasib单药或联合西妥昔单抗在既往接受过多线治疗的KRAS G12C突变型mCRC患者中表现出积极的临床疗效，联合治疗的缓解率和mPFS在数值上高于adagrasib单药治疗，且反应更持久。adagrasib单药或者与西妥昔单抗联合治疗耐受良好。

2023年ASCO大会中，四项壁报研究对KRAS G12C突变型mCRC的治疗进行了探索，其中两项研究分别来自中山大学肿瘤防治中心阮丹云教授（摘要3563）和浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授（摘要3586）。

D-1553的Ⅰ/Ⅱ期研究探索

研究背景

D-1553是一种新型口服强效KRAS G12C抑制剂，研究者设计了一项国际多队列、开放标签、I/II期研究，对D-1553在KRAS G12C突变型局部晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和疗效进行了评估。研究的I期阶段旨在确定D-1553的I期试验推荐剂量（RP2D），II期阶段招募了多个不同癌症类型的剂量扩展队列。研究者在此报告了局部晚期不可切除或转移性CRC患者接受≥RP2D剂量D-1553治疗的初步数据。

研究方法

研究纳入标准治疗后疾病进展的局部晚期不可切除或转移性CRC患者，患者既往不可接受KRAS G12C靶向治疗，且组织样本或ctDNA样本需确认存在KRAS G12C突变。研究终点包括临床疗效、安全性和PK等，研究者对I/II期研究中D-1553的RP2D剂量（600 mg，bid）和I期研究中更高剂量（800 mg，bid）的应用进行了评估。

研究结果

截至2022年12月30日，研究纳入24例患者，其中54.2%为男性，患者的中位年龄为61.5岁，95.8%的患者为IV期疾病，66.7%的患者既往治疗线数≥2。所纳入患者中，23例为600 mg治疗组，1例为800 mg治疗组。

经中位5.75个月的治疗和中位6.64个月的随访后，患者的确认客观缓解率（ORR）为20.8%（95%CI：7.1%-42.2%），疾病控制率（DCR）为95.8%。中位无进展生存期（PFS）为7.62个月（95%CI：2.89-9.53）。

任意级别治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为50%，大多数为1-2级，2例患者发生3/4级TRAEs，未发生致命性TRAEs或导致D-1553停药的TRAEs。最常见（≥5%）的任意级别TRAEs包括谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高、总胆红素或结合胆红素升高、腹泻、甲状腺功能减退和恶心。

研究结论

对于既往接受过多线治疗的KRAS G12C突变型局部晚期不可切除或转移性CRC患者，D-1553的安全性可控且疗效令人振奋。目前后续研究正在进行中，旨在进一步评估D-1553单药或联合西妥昔单抗+化疗的疗效和安全性。

针对IBI351的汇总分析(袁瑛教授）

研究背景

IBI351（GFH925）是一种不可逆的KRAS G12C抑制剂，数据提示在晚期实体瘤中IBI351存在抗肿瘤活性且安全性可控。既往的两项试验分别对IBI351单药在KRAS G12C突变型mCRC患者中的应用进行了评估，研究者在此对这两项研究进行了汇总分析（pooled analysis），以评估IBI351单药的疗效和安全性。

研究方法

研究的数据来源于NCT05005234和NCT05497336两项临床试验，纳入标准为存在KRAS G12C突变的mCRC患者，患者接受口服IBI351 700 mg qd或450/600/750 mg bid的治疗。研究的主要终点是研究者根据RECIST v1.1评估的ORR。

研究结果

截至2022年11月30日，研究共纳入45例患者，患者的中位年龄为58.0岁，57.8%的患者为男性，66.7%的患者既往曾接受≥2线治疗。700 mg qd、450 mg bid、600 mg bid和750 mg bid四组分别纳入3例、4例、37例和1例患者，患者的中位治疗时间为84天。截至2022年12月15日，在疗效可评估的患者中，ORR为47.5%（95%CI：31.5%-63.9%），DCR为85.0%（95%CI：70.2%-94.3%），未达中位缓解持续时间（DOR）。对于32例接受IBI351 600 mg bid治疗的患者，ORR和DCR分别为43.8%和87.5%。88.9%的患者发生TRAEs，其中最常见的为贫血、白细胞计数降低、谷丙转氨酶升高和瘙痒。≥3级TRAEs的发生率为20.0%，未发生导致治疗中断或死亡的TRAEs。

研究结论

对于存在KRAS G12C突变的mCRC患者，IBI351单药治疗显示出令人振奋的抗肿瘤活性，且治疗安全性可控。目前这两项研究仍在进行中，期待更长随访时间后的更新数据。

CodeBreaK 101：Sotorasib+帕尼单抗+化疗

研究背景

Sotorasib（soto）是一种KRAS G12C抑制剂，数据表明，在KRAS G12C突变型mCRC患者中，sota单药的ORR为9.7%，与帕尼单抗联用后这一数据上升至30%。研究者假设sota联合帕尼单抗和FOLFIRI可进一步加强抗肿瘤效应，并保持安全性可控，因此设计了CodeBreaK 101研究，并在此汇报了研究的初步结果。

研究方法

研究所纳入的患者来自CodeBreaK 101研究亚组H中的剂量探索和扩展队列，所有患者均患有KRAS G12C突变型mCRC，并在既往接受过≥1线的全身治疗，剂量扩展队列要求患者既往未接受KRAS G12C抑制剂的治疗。患者接受 Soto（960 mg，po，qd）联合帕尼单抗（6 mg/kg，iv，q2w）和标准剂量的FOLFIRI（iv，q2w）治疗。研究的主要终点是安全性，次要终点包括疗效和PK等。

研究结果

截至2022年11月30日，研究纳入30例患者。患者的中位既往全身治疗线数为2，97%的患者既往曾接受氟嘧啶治疗，73%的患者既往曾接受伊立替康治疗，剂量探索队列中2例患者既往曾接受soto治疗。经剂量探索阶段的评估后， Soto（960 mg，po，qd）联合帕尼单抗（6 mg/kg，iv，q2w）和标准剂量的FOLFIRI（iv，q2w）被认定为RP2D。97.0%的患者发生任意级别的TRAEs，45.5%的患者发生≥3级TRAEs，未发生致命性TRAEs，方案的安全性与soto、帕尼单抗和FOLFIRI的已知安全性一致。未发现soto和伊立替康间存在有临床意义的PK相互作用。在31例肿瘤缓解状况可评估的患者中，确认ORR为58.1%（95%CI：39.1%-75.5%），DCR为93.5%，既往接受过soto治疗的2例患者分别实现部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）。

研究结论

该研究首次披露了sota+帕尼单抗+FOLFIRI这一新方案的治疗数据，该方案的安全性总体可控且疗效令人期待，确认ORR为58.1%且未发现新的安全性信号。目前该研究的生存数据尚未成熟，期待对该方案进行进一步的评估。

Soto vs. 曲氟尿苷替匹嘧啶/Soto vs. 瑞戈非尼

研究背景

单臂I/II期CodeBreaK 100研究提示，soto单药在KRAS G12C 突变型难治性mCRC中的ORR为12%，中位PFS和总生存期 （OS） 分别为 4.2 个月和 13.4 个月。曲氟尿苷替匹嘧啶（T/T）和瑞戈非尼已成为难治性mCRC的标准治疗，研究者在此进行了匹配调整间接治疗比较（MAIC），以评估soto对比T/T或瑞戈非尼的疗效和安全性。

研究方法

Soto组患者来自CodeBreaK 960试验，T/T组患者来自III期RECOURSE试验（n = 505）研究者对CodeBreak 100中的患者数据进行加权，将年龄、种族、性别、肿瘤部位（结肠或直肠）、ECOG评分、转移性疾病确诊时间、转移灶数量、既往治疗线数以及既往是否曾接受贝伐珠单抗治疗等被认为是预后相关因素的基线特征进行了MAIC调整，对soto vs. T/T和soto vs. 瑞戈非尼ORR的比值比（OR）、PFS和OS的风险比（HR）进行了预估。

研究结果

在与T/T组和瑞戈非尼组的比较中，soto组的有效患者数量分别为29例和56例。MAIC分析结果显示，soto治疗或可改善患者的疾病缓解情况，soto vs. T/T的调整后OR为8.5，soto vs. 瑞戈非尼的调整后OR为16.1。与T/T相比，soto治疗的疾病进展或死亡风险降低了41%；与瑞戈非尼相比，soto治疗的疾病进展或死亡风险降低了45%。

MAIC分析

安全性分析显示，Soto组、T/T组和瑞戈非尼组中，≥3级治疗不良事件的发生率分别为37%、69%和78%。

研究结论

该研究的分析表明，相比T/T或瑞戈非尼，soto单药治疗可改善KRAS G12C 突变型难治性mCRC患者的ORR、PFS与OS，且这一改善具备统计学意义。该研究的结果存在样本量较小等限制性因素的影响，期待更大样本量的研究可以对此进行进一步评估。

尽管KRAS G12C突变仅占一小部分转移性结直肠癌患者，但考虑到转移性结直肠癌的全球负担，开发多种有效且安全的KRAS G12C靶向药物仍是转移性结直肠癌治疗的一个重要里程碑。

目前国内尚未有KRAS G12C抑制剂获批，KRAS G12C突变的实体瘤目前尚无标准治疗方案。目前临床治疗方案包括化疗及免疫治疗等，但由于该类治疗不直接针对KRAS G12C靶点，治疗效果有限。总的来看，晚期KRAS G12C突变的实体瘤患者对KRAS G12C抑制剂有着迫切需求。

全球在研KRAS G12C药物一览 数据来源：CDE、ClinicalTrials  

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