重症监护病房抗生素剂量监测

2023-06-21 10:47

尽管存在这些局限性，但重要的是，我们介绍了用于严重感染的一系列抗生素的当代剂量、给药和监测，并强调了过去 7年实践中的变化以及当前实践如何与当代证据和指南保持一致。

背景

近年来，已经进行大量剂量研究以优化严重感染患者的治疗性抗生素暴露。这些研究导致将剂量优化建议纳入国际临床实践指南。上一次描述重症患者常用抗生素的剂量、给药和监测的国际研究发表于 2015 年 (ADMIN-ICU 2015)。本研究旨在描述自那时以来实践的演变。

方法

通过专业协会和网络分发的横断面国际研究用于获取有关万古霉素、哌拉西林/他唑巴坦、美罗培南和氨基糖苷类药物剂量、给药和监测实践信息。

结果

共有来自 45 个国家/地区的 409 家医院的 538 名受访者（71% 的医生和 29% 的药剂师）完成了研究。万古霉素主要作为间歇输注给药，74% 的受访者使用负荷剂量，25 mg/kg 和 20 mg/kg 分别是间歇和连续输注最喜欢的剂量。哌拉西林/他唑巴坦和美罗培南最常作为延长输注给药（分别为 42% 和 51%）。分别有 90%、82%、43% 和 39% 的受访者对万古霉素、氨基糖苷类、哌拉西林/他唑巴坦和美罗培南进行了治疗药物监测，并且在高收入国家进行频率更高。受访者很少使用剂量软件来指导临床实践中的治疗，最常使用万古霉素 (11%)。

结论

自 ADMIN-ICU 2015 研究开展以来，我们观察到许多实践变化。β-内酰胺更常作为延长输注给药，并且治疗药物监测使用有所增加，这与新出现的据一致。

背景

在重症病房 (ICU) 中治疗严重感染是复杂且具有挑战性的。目前的抗生素剂量可能会对大部分危重患者产生次优的治疗反应。此外，当未达到特定的药代动力学-药效学 (PK/PD) 目标时，发生抗生素耐药性的可能性可能会增加。相对于医院中的其他人群，鉴于 PK 改变和病原体对抗生素敏感性的挑战，基于产品信息的剂量在重症患者中应用有限。临床医生可用于优化危重病人抗生素剂量的剂量方式正在增加，包括延长输注 β-内酰胺；治疗药物监测（TDM）；和加药软件。已经进行国际研究来衡量抗生素优化研究在临床实践中的转化。上一次关于 ICU 抗生素剂量和监测大规模国际研究发表于 2015 年 (ADMIN-ICU 2015)，受访者描述临床实践中巨大差异。从那时起，支持替代抗生素剂量策略的文献取得了进展，并导致支持以 PK/PD 为重点的抗生素剂量的指南。此外，临床医生更容易获得 TDM 和剂量软件。因此，描述实践演变的最新研究与理解多样性和对新兴证据的采用高度相关。这项国际横断面研究的目的是研究在世界各地的 ICU 工作的临床医生，以描述在常用处方抗生素（包括糖肽、β-内酰胺和氨基糖苷类）的剂量、给药和监测方面的当代实践。

方法

国际专家小组组成编写委员会并在 ADMIN-ICU 2015 研究的基础上再次研究。该研究包括多项选择和 5 点李克特量表问题，以及描述用于重症患者常用抗生素剂量、给药和监测现代实践的临床案例。该研究旨在描述受访者的职业特征。此外，该研究还收集受访者工作地点的详细信息以及与 ICU 中常用抗生素的剂量、管理和监测相关资源访问权限。根据世界银行标准，受访者工作国家按地区和经济体分类。研究人员制作临床小插图，以确定有关个人用于万古霉素、β-内酰胺类药物剂量、给药和监测的实践的信息，以及受访者对氨基糖苷类药物的选择。临床小插曲反应基于一名35 岁的脓毒症患者，体重 80 公斤，身高 1.78 米，肾功能正常（肌酐清除率=90 毫升/分钟），另外 200 公斤患者选择万古霉素.研究了临床实践中使用负荷剂量 (LD)、维持剂量 (MD) 和频率、输注持续时间、TDM 利用率、PK/PD 目标和剂量调整方法。从 2021 年 8 月到 2021 年 12 月，受访者可以收到一份公开邀请，以回答在研究电子数据采集 (REDCaP©) 平台上托管在线研究。参与邀请已分发给致谢中所列的专业协会成员。此外，这项研究国家协调员通过当地网络分发研究。选择分布策略是为了最大限度地扩大受访者范围，以提供足够国际受访者样本。一三个月后发送一封提醒邮件。参与治疗危重感染的临床医生横断面全球代表是本次研究的目标。没有向受访者提供完成研究的奖励。数据从 REDCaP© 提取到 Microsoft Excel® 中。编写委员会的成员（PW、AT 和 JAR）对所有数据进行了共识审查。当输入范围而不是特定值时，使用平均值。这种方法的例外是谷浓度（使用最高值）和峰值浓度（使用最低值）。于连续变量，数据表示为具有四分位间距的中值，对于分类变量，数据表示为数字和/或百分比。来自 ADMIN-ICU 2015 的数据也以这种方式表示。进行亚组分析以确定学术医院（大学或大学附属）和综合医院之间在 TDM 使用或 β-内酰胺延长输注（连续或延长输注）给药方面的任何差异。使用卡方检验来做出该确定。生成了描述性汇总统计数据（使用 IBM SPSS Statistics v27）以展示研究结果。

结果

人口统计

共有来自45个国家292个城市的409家医院的538名受访者完成了研究。来自不同地区的受访者都有代表，包括欧洲和中亚（30%，163/538）、中东和北非（23%，126/538）以及东亚和太平洋地区（17%，91/538）。大多数受访者来自高收入国家 (HIC) (54%, 288/538)，其次是中上收入国家 (UMIC) (23%, 125/538)，其中 23% (125/538) 来自低收入国家 (LIC) 或中低收入国家 (LMIC)。表1显示受访者的人口统计数据，其中大多数是 ICU 专家，在大学或大学附属医院的混合医疗外科封闭式ICU 工作。

万古霉素

受访者更喜欢间歇输注万古霉素 (II)，22% 的人更喜欢连续输注 (CI)（见图1）。大多数受访者使用 LD (74%, 300/403)，其中 70% (300/403) 和 89% (80/90) 的受访者分别使用 LD 进行 II 和 CI 给药。II 和 CI 的 LD 和 MD 中值如图2所示。在 200 公斤的患者情景中，大多数受访者限制了 LD (72%, 366/508)。与 LMIC 和 LIC（分别为 61% 和 17%）相比，HIC 的受访者更频繁地使用 LD（80%）。此外，与 LMIC 和 LIC 相比，HIC 中的万古霉素 II MD 更大。大多数受访者 (90%) 使用万古霉素 TDM，并且更常用于 HIC。来自学术医院的受访者比来自综合医院的受访者更有可能进行万古霉素 TDM（92% 对 86%，P= 0.049）。当万古霉素作为 II 给药时，最常见的谷 PK/PD 目标为 15-20 mg/L，21% 的受访者将 24 小时浓度-时间曲线 (AUC) 下的面积设定为最低抑菌浓度 (MIC) ) 比例为 400–600 mg·h/L。当万古霉素作为 CI 给药时，最常见的稳态浓度 (Css) PK/PD 目标为 20-25 mg/L，其中 13% 的 AUC/MIC 目标为 400-600 mg·h/L。万古霉素剂量调整最常由治疗医师的临床判断 (57%)、剂量指南 (33%) 和 TDM 后线性调整 (31%) 决定。

哌拉西林/他唑巴坦

哌拉西林/他唑巴坦最常作为延长输注 (EI) (42%) 给药，其次是 II (36%) 和 CI (14%)。延长输液的使用在学术医院和综合医院之间具有可比性。执行 EI (62%) 或 CI (84%) 的受访者更喜欢 LD。无论输注持续时间如何，每 24 小时的 LD 和 MD 中位数分别为 4.5 g 和 18.5 g。43% 的受访者执行了 TDM，其中大多数测量的是稳态下谷浓度。TDM 在撒哈拉以南非洲 (71%) 以及欧洲和中亚 (60%) 执行得最多，在北美仅使用 7%。来自学术医院的受访者比来自综合医院的受访者更有可能进行 TDM（50% 对 34%，P=0.001）。最常见的 PK/PD 目标是未结合浓度保持在 MIC 以上的 100% 时间占给药间隔的百分比 (100%ft > MIC) (36%)，其次是 100% fT > 4xMIC (23% )。当仅评估 EI 和 CI 时，最常见的 PK/PD 目标仍然是 100% ft> MIC。

美罗培南

大多数受访者更愿意将美罗培南作为 EI (51%) 给药，其次是 II (38%) 和 CI (7%)。延长输液的使用在学术医院和综合医院之间具有可比性。大多数受访者更喜欢 EI 和 CI 的负荷剂量（分别为 62% 和 92%），通常剂量为 2 g。39% 的受访者执行 TDM，其中大多数测量的是稳态下的谷浓度。TDM 最常在欧洲和中亚 (58%) 以及南亚 (55%) 执行，在北美仅使用 7%。来自学术医院的受访者比综合医院的受访者更有可能进行 TDM（44% 对 32%，P=0.014。最常见的 PK/PD 目标是 100%ft > MIC (28%)，其次是 100% ft > 4xMIC (25%)。当仅评估 EI 和 CI 时，最常见的 PK/PD 目标仍然是 100% ft > MIC。β-内酰胺剂量调整最常由主治医师 (57%) 的临床判断决定，其次是产品信息 (31%) 和药剂师推荐 (31%)。

氨基糖苷类

大多数受访者更喜欢在 30-60 分钟内每天输注一次氨基糖苷类 (85%, 331/390) (II) (92%, 314/342)。庆大霉素是首选的氨基糖苷类药物 (47%, 149/317)，其次是阿米卡星 (40%, 128/317) 和妥布霉素 (13%, 40/317)。在我们的 80 kg 患者情景中，大多数受访者的氨基糖苷类每日一次给药基于实际体重，给药策略如图2所示。82% 的受访者执行了 TDM。TDM 在高收入国家 (90%) 中最常执行；但是，学术医院和综合医院之间的利用率相当。大多数受访者 (53%) 建议将第一个样本作为波谷，37% 建议将第一个样本作为波峰。当推荐峰值时，75% 的受访者会选择峰值和谷值。如果峰值浓度低于目标峰值，则 45% 的受访者不会增加后续剂量。相反，如果谷浓度高于目标谷浓度，大多数受访者要么减少后续剂量 (38%)，要么延长给药频率 (33%)。最常见的 PK/PD 目标是峰与 MIC 的比率 (Cmax/MIC) (43%)，34% 的受访者不确定 PK/PD 目标。治疗医师的临床判断是调整氨基糖苷类药物剂量的最常用方法 (52%)，其次是药剂师建议 (39%)。分别有 11%、3% 和 8% 的受访者使用剂量软件来调整万古霉素、β-内酰胺和氨基糖苷类药物的剂量。对于万古霉素，剂量软件在北美 (21%) 和高收入国家 (17%) 中更为常用。对于 β-内酰胺，配料软件在欧洲和中亚 (5%) 以及中低收入国家 (5%) 使用最频繁。在东亚和太平洋地区 (18%) 以及高收入国家 (12%)，氨基糖苷类药物剂量软件的使用最为普遍。当剂量软件用于万古霉素时，48% 的受访者以 AUC/MIC 比率为目标，而大多数 (52%) 更喜欢谷值目标。使用剂量软件指导氨基糖苷类药物治疗的受访者更喜欢 Cmax/MIC 目标 (56%)，而不是 AUC/MIC 目标 (44%)。

讨论

随着过去 7 年积累的证据，我们描述用于治疗严重感染的知识转化抗生素剂量和监测策略的有效性。我们发现万古霉素和 β-内酰胺 LDs 的使用增加，万古霉素谷或 Css PK/PD 目标是首选。HICs 更有可能使用万古霉素 LD 并进行万古霉素和氨基糖苷类治疗的 TDM。β-内酰胺输注现在主要作为 EI 给药。TDM 在临床实践中越来越多，尤其是在学术医院。剂量软件很少使用。

万古霉素

推荐万古霉素 LDs 以实现快速目标实现，并在 2020 年严重 MRSA 感染万古霉素治疗监测共识指南中得到支持。令人担忧的是，25% 的受访者遗漏了LD，而 LMIC 和 LIC 的受访者中 LD 遗漏更为明显。受访者指定的 LD 确实符合 2020 指南建议；然而，在我们的肥胖患者案例中，中位 LD 低于共识指南中推荐的上限负荷剂量 (3000 mg)，并且可能会延迟达到足够的万古霉素暴露与 ADMIN-ICU 2015 相比，我们发现万古霉素 LD 的使用有所增加（74% 对 65%）。我们的研究结果表明需要增加适当万古霉素 LD 使用的策略。尽管来自 HIC 的受访者服用较大的 MD，但所有中位 MD 都符合共识指南剂量范围，无论该国的经济状况如何。大多数受访者将万古霉素作为 II 给药，这符合当代指南。与ADMIN-ICU 2015相比，最常用的给药方法仍然是II；然而，CI 使用率从 31% 下降到 22%。我们对万古霉素输注持续时间的研究结果与最近对德国 ICU 的研究结果相似。然而，最近的其他研究报告称，大约 50% 的病例使用长期或连续输注万古霉素。在我们的研究中，TDM 是指导万古霉素剂量的首选剂量策略 (90%)。这符合共识指南，比 ADMIN-ICU 2015 中的 82% 有所增加。我们的发现与 2020 年的一项研究相似，该研究发现 89% 的受访者使用TDM 来指导万古霉素剂量。2020 年研究中的大多数受访者来自教学医院，我们发现来自学术医院的受访者对 TDM 的使用有所增加。其他研究显示 TDM 使用率接近 75%，其中来自教学医院的受访者比例较低或未知。有趣的是，只有 11% 的受访者使用剂量软件，尽管它是共识指南中推荐的方法，并且与槽引导方法相比已被证明可以提高目标实现率并减少肾毒性。采用剂量软件方法在北美最为普遍 (21%)，这可能反映了共识指南的较早采用；由美国专业协会开发。金黄色葡萄球菌感染的万古霉素 PK/PD 目标确定为AUC/MIC 为 400–600 mg·h/L。然而，从历史上看，指南支持低谷目标。在我们的研究中并没有经常观察到这种建议的方法转变，大多数受访者的目标是低谷或 Css 范围。考虑到临床医生在临床实践中实施 AUC/MIC 监测可能面临的挑战，这一发现并不意外。与推荐剂量一样，AUC/MIC 方法在北美最常用 (34%)，这也可能是由于源自美国的共识指南。

β-内酰胺

β-内酰胺 LD 主要用于 EI 和 CI，这与 2021 年幸存脓毒症运动的建议一致。然而，近 40% 的受访者不建议在使用 EI 之前使用 LD，这可能会延迟足够的药物暴露。我们发现向 β-内酰胺EI 使用的显着转变，这与当代证据、指南建议一致，并且与短期死亡率益处相关。延长输液时间在学术医院和综合医院中一直受到青睐。最近对大多数欧洲或哥伦比亚受访者进行的其他研究也支持长时间输注 β-内酰胺。然而，英国和中国的全国研究结果支持间歇性输液。在我们的研究中发现输液持续时间因地区而异，突出了全球实践中的不一致性。与 ADMIN-ICU 2015 年的研究结果相比，哌拉西林/他唑巴坦 EI 和 CI 使用量翻了一番，美罗培南 EI 使用量从 28% 增加到 51%。β-内酰胺 TDM 的吸收因地区而异，即使在 HIC 中也观察到很大的变异性。然而，TDM 的使用在学术医院中更为普遍。未来应探索造成这种可变性的因素。TDM 的使用已从 ADMIN-ICU 2015 中的约 10% 增加到我们研究中的约 40%。最近的主要欧洲研究报告称，17–52% 的受访者可以使用 β-内酰胺 TDM一项法国研究报告称38 % 的受访者系统地使用了 β-内酰胺 TDM。β-内酰胺 TDM 摄入量的增加反映 TDM 指导方法在达到预定治疗浓度方面的新证据，并将其纳入治疗严重感染的当代指南。然而，就患者结果而言，仍然缺乏支持 TDM 方法的明确临床证据。只有 3% 受访者使用剂量软件来指导 β-内酰胺治疗。除了最近的一项研究报告称，哥伦比亚 ICU 中使用 26.8% 的 β-内酰胺剂量，β-内酰胺剂量软件的使用情况仍有待确定。支持定量软件策略的证据很少；然而，已证明在实现 PK/PD 目标方面有希望的结果，还需要进一步研究。β-内酰胺最常见 PK/PD 目标（无论输注持续时间如何）是 100%fT >MIC。与严重感染患者的较低药物暴露目标相比，该目标与改善的临床疗效相关，并且是最近国际脓毒症和感染性休克管理指南中支持 PK/PD 目标。

氨基糖苷类

氨基糖甙类药物大多作为每日一次的II 给药，这与当代指南一致。然而，15% 的受访者更喜欢每日分次给药，并且有耳毒性和肾毒性的风险。与我们的结果相比，越来越多的证据支持在严重感染患者中使用更高剂量的氨基糖苷类药物以达到足够的峰浓度。当代指南推荐 TDM 指导的氨基糖苷类给药。在我们的研究中，82% 的受访者使用 TDM 来指导氨基糖苷类药物的剂量，在学术医院和综合医院中观察到的比例相似。TDM 对氨基糖苷类药物的使用与 ADMIN-ICU 2015 年研究的结果相似，并且与最近一项研究的结果一致。然而，只有大约 8% 受访者使用剂量软件，其中高收入国家和东亚和太平洋地区 (18%) 的使用率最高。当代指南推荐使用剂量软件，并且这种给药策略已被证明可以减少住院时间和肾毒性发生率。需要对该剂量策略进一步评估。我们的结果表明，氨基糖苷类药物的 Cmax/MIC 目标最常使用，氨基糖苷类药物的峰谷目标与 ADMIN-ICU 2015 研究结果相当。然而，峰值目标不足以达到 > 8–10 的 Cmax/MIC 比率，这是氨基糖苷类药物给药临床成功的公认标志。值得注意的是，我们观察到 34% 的受访者不确定氨基糖苷类药物的 PK/PD 目标，这可能是由于近年来氨基糖苷类药物的使用减少而转而使用其他药物。

我们的研究有几个局限性。首先，电子研究分布广泛，无法衡量有多少卫生专业人员有机会参与研究，也无法衡量回复率。因此，可能存在不答复偏差并扭曲结果。然而，许多机构和国家的大量样本可能会最大限度地减少这种偏差。

其次，鉴于全球区域的权重，很难概括结果。为了减轻这种限制，作者确保研究通过专业机构和国家协调员在各个地区广泛分发。

第三，无法对来自同一家医院的受访者进行重复数据删除，这可能会影响所呈现的结果。然而，这项研究的重点主要是个体临床医生的实践，考虑到医院数量占总受访者的百分比 (409/538, 76%)，这种影响不太可能有意义。

第四，与 ADMIN-ICU 2015 相比，本研究中观察到的实践变化似乎是合理的，尽管不太可能是由于对不同的受访者队列进行了抽样，而不是代表实践随时间的变化。在我们的道德审批过程中，所有收集到的数据都按照要求进行了去标识化处理。因此，无法报告完成 ADMIN-ICU 两项研究的受访者。然而，研究样本足够大，可以推断它们可能代表了真实的做法。

第五，使用简单的临床小插图可能会限制我们研究结果的普遍性。例如，如果患者表现出肾清除率增加或发生肾功能衰竭，则受访者可能更可能推荐 TDM 或延长输液时间。选择简单临床小插图与 ADMIN-ICU 2015 一致，以便比较结果。

最后，研究的回答可能与临床实践中基于实际患者及其不可避免的复杂性所做的回答不一致。然而，这项研究的一个关键目标是描述自 ADMIN-ICU 2015 以来实践中的变化，这些变化受到相同的限制，因此具有可比性。虽然，在本研究中，受访者人口统计数据的差异很明显，包括经验较少的受访者和更多的药剂师。

结论

尽管存在这些局限性，但重要的是，我们介绍了用于严重感染的一系列抗生素的当代剂量、给药和监测，并强调了过去 7年实践中的变化以及当前实践如何与当代证据和指南保持一致。尽管观察到剂量和监测实践存在很大差异，但根据当代证据和指南，临床实践发生重大变化。最值得注意的是，随着 TDM 在临床实践中的使用越来越多，β-内酰胺现在最常作为 EI 给药。作者认为，观察方法可用于更好地了解全球范围内该患者队列中当前的抗生素剂量实践。这将增加对本研究结果的信心。

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