BRCA1突变卵巢癌脑转移/脑膜播散患者尼拉帕利治疗显著缓解

本文报道了1例63岁女性，患有BRCA1突变的遗传性高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）。患者接受了新辅助化疗联合间歇性肿瘤细胞减灭术治疗。术后化疗2年，患者出现头痛、头晕症状，并发现小脑肿物，疑似转移性卵巢癌。病理分析显示肿块为HGSOC，经手术切除。分别于术后8个月和14个月，出现脑部病灶局部复发，因此接受了射波刀治疗。3个月后因左肩疼痛，MRI显示颈髓转移且马尾神经周围有脑膜播散。使用化疗和贝伐珠单抗治疗均无效，病灶增大。在射波刀治疗颈髓转移病灶后，使用尼拉帕利治疗脑膜播散。治疗8个月内小脑病变和脑膜播散显著缓解。虽然脑膜播散的治疗具有挑战性，但尼拉帕利可能是BRCA突变的HGSOC患者有效的治疗选择。

背 景

脑膜播散是癌症的多种终末期表现之一，常规治疗方法的预后极差。如果不提供治疗，脑膜播散患者的中位生存期为4-6周，死亡原因是进行性神经功能障碍。预后不良的主要原因之一是现有的细胞毒性药物不能通过血脑屏障，然而，据报道PARPi 尼拉帕利在基础研究中表现出较高的穿越血脑屏障的能力。PARPi抗BRCA突变的有效性而改善了卵巢癌患者的治疗结果。本文报道了1例携带BRCA1突变的高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）患者，其发生了脑转移和脑膜播散，使用尼拉帕利治疗，获得显著缓解。

病 例

患者为63岁女性（孕3，产3），有支气管哮喘病史。患者女儿在30多岁时患有乳腺癌。患者因腹胀被诊断为右侧卵巢肿瘤，影像学显示卵巢肿瘤>10cm（图1a，b）。左肺发现1个疑似转移的结节（图1c）。采用剖腹探查术和组织活检，患者确诊为FIGO IVB期HGSOC（图1d）。患者接受了新辅助化疗（10个周期紫杉醇联合卡铂双药治疗）后，进行间歇性肿瘤细胞减灭术（图1e，f）、全子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术和胸腔镜下肺部分切除术，实现R0切除。虽然卵巢内有少量残留肿瘤，但90%以上的肿瘤经化疗后消失。肺部病灶病理证实为HGSOC转移。患者不同意使用贝伐珠单抗进行辅助治疗和维持治疗，采用2个周期的紫杉醇联合卡铂辅助化疗。

图1 患者初始治疗病程的影像学报告。（a，b）MRI T2加权成像矢状面和CT横切面。发现巨大的卵巢肿瘤。（c）肺部CT，在左肺下叶发现疑似转移性肿块。（d）剖腹探查右卵巢样本镜检结果与高级别浆液性卵巢癌一致。放大倍率：×20。（e，f）间歇性肿瘤细胞减灭术前的CT，经新辅助化疗后，卵巢和肺部肿瘤均缩小。

末次化疗后2年3个月，患者出现头晕和头痛症状，颅脑磁共振成像（MRI）显示左侧小脑有1个肿瘤（图2a），怀疑为转移性卵巢癌。进行开颅手术，切除了小脑肿瘤（图2b），发现HGSOC转移（图2c，d）。术后患者症状改善，未进行放化疗。8个月后，观察到局部复发（图2e），采用射波刀M6 35Gy/5 fr治疗（图2f）。射波刀治疗6个月后，再次复发（图2g），并进行了射波刀30Gy/3 fr治疗（图2h）。3个月后，患者出现左肩痛和从颈髓到马尾神经的多发性脊髓转移（图3a-c）。使用紫杉醇、卡铂联合贝伐珠单抗治疗。第14剂卡铂给药后患者出现3级严重过敏反应，伴3级呼吸困难、3级喘息、3级荨麻疹，无法继续给药。由于左肩疼痛症状加重，首先使用射波刀治疗颈髓（图3d），之后采用了贝伐珠单抗治疗。贝伐珠单抗治疗10个周期后，因疾病进展，左、右侧小脑出现新发病灶，马尾神经病变增加，故改变治疗方案（图2 i，j，3e）。

图2 患者脑转移瘤治疗前后的影像学变化。（a）脑转移瘤复发时的颅脑MRI T2加权成像显示，左侧小脑有肿块伴水肿。（b）脑肿瘤切除后的颅脑MRI T2加权成像。（c，d）脑肿瘤的镜检结果与高级别浆液性卵巢癌的转移一致。放大倍率：×4（c），×20（d）。（e）颅脑增强MRI T2加权成像显示，小脑左侧有新发病灶。这是第2次复发（f）射波刀治疗后的颅脑增强MRI T2加权成像显示，第2次复发病灶已消失。（g）颅脑增强MRI T2加权成像显示，小脑左侧后方有1新发病灶。这是第3次小脑复发。（h）射波刀治疗后的颅脑增强MRI T2加权成像显示，第3次复发病灶已消失。（i，j）颅脑增强MRI T2加权成像显示，小脑左右两侧均可见新发病灶。这是第4次小脑复发。（k，l）尼拉帕利治疗4个月后颅脑增强MRI T2加权成像显示，病灶缩小。（m，n）尼拉帕利治疗8个月后行颅脑增强MRI T2加权成像显示，右侧小脑病灶消失。左侧小脑病灶进一步缩小。

图3 患者脑膜播散治疗的影像学变化。（a-c）脊髓增强MRI T2加权成像显示，C1、C5、Th11水平可见脑膜播散。（d）射波刀治疗后脊髓增强MRI T2加权成像显示，颈髓内的脑膜播散消失。（e）马尾神经容积内插屏气检查（VIBE）增强MRI T2加权成像显示，可见多个高强度信号，提示散发性脑膜播散。（f）尼拉帕利治疗开始4个月后，马尾神经增强MRI T2加权成像显示，病灶减少。（g）尼拉帕利治疗开始8个月后，马尾神经增强MRI T2加权成像显示，病灶基本消失。

初治手术样本进行基因检测，HRD呈阳性，gBRCA1突变c.5503C>T（p.Arg1835*）。患者开始使用尼拉帕利（200 mg）进行治疗，在5周内因2级血小板减少症而停药，并在3周的药物间歇期后将剂量减少至100 mg。用药4个月后，MRI显示小脑病灶部分缓解（图2k，l），马尾神经疾病稳定（图3f）。4个月后复查MRI显示小脑病灶进一步部分缓解（图2m，n），马尾神经疑似脑膜播散信号减弱（图3g），证实了尼拉帕利的有效性。除血小板减少症外，未观察到其他不良反应。患者目前仍在接受尼拉帕利治疗，自首次发现脑转移至今已存活3年6个月。数据收集和病例报告经研究机构伦理委员会的批准（批准号：2019-0106）通过名古屋大学网站获得知情同意。

讨 论

本文展示了1例卵巢癌患者病例，尼拉帕利有效治疗其脑转移和脑膜播散。在该病例中，患者脑部和颈髓也接受了放疗。因此，无法证实患者获得的显著缓解是否仅归功于尼拉帕利。然而，患者的马尾神经病变仅用尼拉帕利治疗，因此，对该病变的影响可能仅归因于尼拉帕利单药治疗。实体瘤脑转移发生于10%-40%的病例中，据估计，随着癌症治疗的进步和人口老龄化，脑转移率呈上升趋势。1篇关于卵巢癌脑转移的综述报道，其发病率为1.34%（0.49%-6.1%），这种转移并不常见，但未来可能会增加。此外，1份总结4515例卵巢癌病例的报告称，其中46例患者发生脑转移，且携带BRCA突变的患者脑转移风险增高（风险比4.44；95%置信区间1.97-10.00；p<0.0001）。

脑膜播散更为罕见，可继发于1%-5%的脑转移瘤，预后更差。如果患者不治疗，预计将在4-6周内死亡。放疗和鞘内化疗曾被考虑用于其治疗，但效果不佳。一些分子靶向药物由于分子较小，具有较高的颅脑和脊髓液迁移能力，有望应用于脑转移灶和脑膜播散的治疗。在脑转移相对常见的肺癌中，已有吉非替尼和厄洛替尼治疗成功的报道。

治疗卵巢癌患者的分子靶向药物，例如血管内皮生长因子抗体贝伐珠单抗，以及PARPi奥拉帕利、卢卡帕利和尼拉帕利。据报道，贝伐珠单抗对恶性胶质瘤患者有效，也有报道称其对肺癌脑转移有效。然而，贝伐珠单抗对本文病例患者无效。

目前已有几份关于PARPi治疗卵巢癌脑转移患者的报道，但仍无关于脑膜播散的报道。Sakamoto等人报道了1例携带BRCA1突变的腹膜癌脑转移患者，在放疗后使用奥拉帕利维持治疗，生存期显著延长。Gray等人报道，携带BRCA1突变的HGSOC脑转移患者，化疗后使用尼拉帕利维持治疗，使患者生存期超过17个月。本文病例患者的情况更为严重，因为既往的两个病例报告中均未发现脑膜播散。此外，这两份报告都将PARPi 定位为放疗或化疗后的维持治疗，而本文病例与这些报告的不同之处在于，尼拉帕利在存在病变的情况下被成功用作治疗剂。虽然基础研究表明尼拉帕利治疗脑转移患者效果更好，但也有使用奥拉帕利治疗卵巢癌脑转移患者获得缓解的病例。因此，两者在临床上似乎都有效。若患者携带BRCA突变，可能从PARPi治疗中获益更多，但也有关于对无BRCA突变的脑转移患者疗效的报告。因此，在卵巢癌脑转移或脑膜播散的情况下，无论患者是否携带BRCA突变，均应考虑使用PARPi。

参考文献：Nei T, Tamauchi S, Ikeda Y, Yoshikawa N, Niimi K, Kajiyama H. Niraparib as a therapeutic agent for the treatment of ovarian cancer meningeal dissemination with BRCA1 mutation. J Obstet Gynaecol Res. 2023 Apr 28. doi: 10.1111/jog.15663. Epub ahead of print. PMID: 37114359.