研发随笔|聊聊晶泰科技与SF5不能说的秘密

近几十年来，含有 CF3的杂环芳烃化合物在药物化学领域取得了巨大的成功，这一点想必不用过多赘述。

五氟化硫基(SF5)被认为是“超级三氟甲基”，因为 SF5具有超过三氟甲基(CF3)基团的氟的特性。芳基硫五氟化物(ArSF5)具有很高的热稳定性和化学稳定性。半个世纪前 Sheppard 在芳基硫五氟化物的合成和性质方面的开创性工作揭示了 SF5基团具有绝对独特的性质（ J. Am. Chem. Soc.   1962, 84, 16, 3064–3072）：

（1）SF5具有更强的电负性(SF5的 Hammet 常数 σI: + 0.55; CF3的 + 0.39)。

（2）SF5比 CF3更亲脂(Hansch 疏水性常数 π: SF5为1.51; CF3为1.09)。

高电负性导致分子的高极性。因此，值得注意的是，除了 SF5之外，没有任何功能组别同时具有高电负性和高亲脂性，因为这两种性质通常是相互冲突的。

（3）SF5具有较高的水解稳定性，等于或超过 CF3。

这些非凡的特性使得 SF5化合物非常有吸引力，特别是在药用 ，农用化学和新材料化学和工业中。 三氟甲基芳烃(ArCF3)自20世纪30年代至40年代发展实用的两步法生产方法以来，已成为化学和工业领域的一个重要领域。相比之下，由于一直以来缺乏实用、经济的芳基硫五氟化物的生产方法，其相对于CF3的优点往往被药物化学家所忽视。 近年来，随着制备方法的改进，和合成路线的优化，经济生产各种芳基硫五氟化物及其高级同系物方法的出现，使得SF5变得越来越得到重视，也逐渐出现在一些临床前药物分子骨架中，开创这一“超级三氟甲基”芳烃化学及其在药物化学领域与其他化学领域应用的新纪元（ Beilstein J. Org. Chem. 2012, 8, 461–471.  Chemistry–A European Journal 28.60 (2022): e202201491.）。

首先是 WO2022017524A1，吡啶酮类化合物及其制备方法和应用，一共13个实施例。 BOS 589（GSK-3352589）是GSK临床II期的RET抑制剂，用于治疗肠易激综合征，其结构晶泰专利中的优选实施例如下图：

那么，效果如何呢？

从表格中可以看到化合物1（实施例1）在体外系列评价中均优于BOS 589。对于相应的激酶具有更好的抑制能力，且具有更好的细胞抑制活性作用。

体内结果显示，化合物1在IBS模型(醋酸诱导的肠超敏模型)中表现出更好的药效作用。

然后是 WO2022161423A1 环胺衍生物及其制备方法和应用，一共五个实施例。 下图是Rottapharm SpA临床II期（ 类风湿关节炎 骨关节炎 肿瘤）的EP4抑制剂 CR-6086与该专利中实施例1结构。

可以看到SF5相比于CF3具有更好的溶解度。没有其他数据，专利中是这么总结的：

WO2022161418A1 吡唑酰胺衍生物及其制备方法和应用，三个实施例。

下图是卫材转让给杭州阿诺的EP4抑制剂E7046，与专利中实施例1。

CF3改SF5，对EP4的抑制活性提高了8-9倍。

最后一篇，WO2022161422A1  杂环酰胺衍生物及其制备方法和应用

下图是深圳原力生命的EP4抑制剂INV-1120，与专利中实施例1

CF3改SF5，对EP4的抑制活性提高了约3倍。

通过晶泰这四篇专利看来，SF5确实不负于“超级三氟甲基”这个名号。

那么，话又说回来。。。。。。

CR-6086专利，保护了CF3，没保护SF5

E7046专利，保护了CF3，没保护SF5

INV-1120专利，保护了CF3，没保护SF5

不过有意思的是原力生命最新的EP4专利WO2019152982A1保护了SF5，从其进入国家的同组专利审查意见中可以看到，由于缺乏SF5的实施例，权利要求得不到说明书的支持，这一项授权有点难。

不过，作为一个外行人我还是不太明白，以上到底哪个环节涉及AI？

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