代谢性心血管疾病研究年度进展2022

本文来源：中华医学杂志, 2023,103(10) : 769-773.

本文作者：王文尧 唐熠达

代谢性心血管疾病是指由于代谢危险因素累积造成的心血管疾病。既往关注较多的是由糖、脂代谢异常引发的动脉粥样硬化。近年来，肥胖、非酒精性脂肪肝、氨基酸代谢异常、甲状腺功能异常以及肠道菌群代谢产物等其他代谢因素对心血管系统的影响日益受到重视。全球范围内上述疾病的爆发式增长，“心血管代谢医学”这样一个交叉学科逐步由研究走向临床，成为心血管领域发展极为迅速的亚专科。同时，药物研发与致病机制研究也在不断更新，为有效控制代谢危险因素及其心血管并发症提供了新的工具与思路。在过去的一年中，代谢性心血管疾病领域既有对新药物、新策略的推进，也有对传统观念和治疗手段的发展与检验。

一、基于心血管代谢的慢性疾病（CMBCD）概念

CMBCD的概念和模型由Mechanick等提出。该模型旨在通过揭示上游可干预的风险因素，更早、更持续地预防下游心血管疾病。CMBCD模型上游包括3个主要驱动因素（遗传、环境和行为）及2个代谢驱动因素（肥胖和血糖异常）。此外，高血压、血脂异常也是可以干预的代谢危险因素。在这一概念和模型中，重点强调了经科学证据和临床经验证实的干预手段。危险因素干预能降低心血管疾病发生风险，这种获益存在于CMBCD的各个阶段。干预措施大体分为以心血管结局研究结果为证据的药物治疗、生活方式改变（饮食干预、运动治疗）及减重手术。

早期的心血管代谢医学仍将注意力集中于下游心血管疾病症状和并发症，而这很难有效控制疾病负担，且强化治疗势必增加卫生经济成本。CMBCD概念中，一方面将上游代谢启动因素与下游心血管疾病相连接，另一方面则对该慢性疾病群的各个阶段的治疗提出了指导性意见，尤其强调在疾病上游进行安全有效的干预和管理。在这样一种理念的推动下，可以看到近年来有越来越多的高质量研究得以开展和发表，为CMBCD各个阶段治疗提供了切实可行的干预策略。

二、代谢性心血管疾病治疗药物进展

1.钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）适应证扩展：

糖代谢异常是CMBCD主要危险因素之一，早期干预糖代谢及降糖治疗对改善心血管预后至关重要。SGLT-2i作为一种新型降糖药，其对心血管和肾脏结局的获益都已被系列临床研究证实。近年来，其在不同心血管疾病中的治疗价值不断被验证，适应证得到进一步扩展。

2022年欧洲心脏病学会年会上报道的EMMY研究中，共纳入476例确诊急性心肌梗死患者，研究结果表明，提示恩格列净能有效防治心肌梗死后心力衰竭的发生。而DELIVER研究则评估了达格列净应用于射血分数轻度降低和射血分数保留心力衰竭患者的疗效，其结果显示，达格列净在3个血糖亚组中（正常血糖组、糖尿病前期组、2型糖尿病组）均可减少主要终点事件的发生风险，且并未观察到更多不良事件。

不同研究之间的汇总分析进一步佐证了SGLT-2i在不同心衰亚组人群中的疗效和安全性。DAPA-HF研究和DELIVER研究的汇总分析表明达格列净在不同性别及射血分数组均显效。一项荟萃分析纳入了5项SGLT-2i药物治疗心衰的研究，涵盖射血分数从减低到保留不同范围的心衰患者，其治疗获益在14个亚组中是大体一致的。这些关于SGLT-2i的临床研究结果进一步证实了SGLT-2i在心衰防治方面的重要地位，不同亚组分析结果为扩大其应用范围提供了事实依据。

2.新型降脂药物：

强化降脂是心血管代谢疾病治疗的基石，而近年来新型降脂药物的面市和临床证据的涌现为临床提供了更多治疗策略选择。2022年度公布的多项临床研究，为他汀以外的降脂治疗提供了临床证据。

肝细胞血管生成素样蛋白3（ANGPLT3）通过抑制脂蛋白脂酶和内皮脂肪酶等调控脂质代谢，而ARO-ANG3是一种靶向ANGPLT3基因表达的小干扰RNA制剂。在ARCHES-2试验中期研究结果中，ARO-ANG3可剂量依赖性地降低患者的甘油三酯（TG）及胆固醇水平。Vupanorsen是另一种靶向ANGPLT3的反义寡核苷酸药物，TRANSLATE-TIMI 70研究中，Vupanorsen显著降低非高密度脂蛋白胆固醇水平，剂量依赖性地降低TG水平。但是，靶向肝细胞的降脂药对肝功能和肝脏脂肪沉积具有一定影响，其应用的安全性尚需进一步评估。尽管小干扰RNA及反义寡核苷酸类药物降脂疗效显著，但上述降脂药对心血管事件硬终点的影响仍需进一步评估。

3.盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮：

非奈利酮是一种新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂，相比于如螺内酯和依普利酮，非奈利酮对醛固酮受体具有更高的选择性和更强的亲和力。此外，甾体类醛固酮受体拮抗剂更多分布于肾脏，而非奈利酮对于心、肾的醛固酮受体具有相似的亲和力和选择性，增加了其在肾脏病领域的应用潜力。

在2022年欧洲心脏病学会心衰大会上报道的FIDELITY研究中的左室肥厚亚组结果表明：在最大耐受剂量肾素-血管紧张素系统抑制剂治疗的基础上，不论患者基线是否合并左室肥厚，非奈利酮都显著降低慢性肾脏病伴2型糖尿病患者心血管复合终点及肾脏复合终点发生风险；合并左室肥厚的患者获益更为显著。此外，2022美国心脏病学年会报道了FIDELITY研究中的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）亚组分析结果：无论有无ASCVD病史，非奈利酮均带来心血管及肾脏获益。

正在进行的FINEARTS研究则是探讨在射血分数保留心衰患者中非奈利酮的作用。在之前的TOPCAT研究中，传统的盐皮质激素拮抗剂对射血分数保留心衰患者的治疗获益在不同亚组人群中的结果相差甚远。后续关于非奈利酮能否在射血分数保留心衰患者中起到获益的研究将成为热点。

三、生活方式治疗步入循证医学时代

生活方式改善作为心血管代谢疾病一级预防措施早已被国内外指南推荐，但在真实世界中，由于生活方式改善所涵盖细节极为广泛，更多时候仅以建议、推荐、科普的形式存在。近年来以生活方式干预作为治疗手段的临床试验结果陆续公布，其取得的治疗效果令人瞩目，为心血管代谢疾病的防治提供了新的解决思路。

1.间歇性禁食研究：

在2022年，多个随机对照临床试验及荟萃分析结果的发表明确了间歇性禁食对于代谢危险因素的调控作用。我国研究者发表的一项研究比较了限时饮食与单纯能量限制策略在减重和代谢改善方面的临床疗效。该研究入选139例肥胖受试者，结果显示，限时饮食（限制热量摄入在每日8 h内）与单纯能量限制策略对于减重同等有效。而在2022年更早些时间，我国学者发表了一项在非肥胖的健康人群中开展的限时进食试验，其受试者被分配至晨间进食组、午间进食组及对照组中。结果显示，晨间进食在提高胰岛素敏感性方面比午间进食更有效。晨间进食还改善了炎症水平，还增加了肠道微生物多样性。上述两项研究与稍早些时间发表的一项荟萃分析结果相呼应：在该项荟萃分析对2022年之前已发表的11项荟萃分析结果进行了综合分析，结果表明，间歇性禁食与多项代谢危险因素的改善相关。

综合上述研究结果，可见间歇性禁食或限时饮食的策略确实能够发挥代谢调节作用，且在绝大多数试验中展示出可靠的安全性。后续研究中，对于不同限时策略的比较、限时策略执行的合理时间，以及是否需要将膳食结构改善作为合并干预措施，或将成为新的热点。

2.限盐与食盐替代：

由于中国饮食结构中的高盐特征，限盐成为我国控制心血管代谢疾病中重要的干预手段。《中国居民膳食指南（2022）》于2022年4月正式发布，其中对于控盐要求较上一版指南更为严格，人均每日食盐摄入量的推荐上限由6 g降低为5 g。这一推荐的改变，正是基于近年来关于盐摄入量与心血管代谢疾病风险以及限盐获益的新证据所提出。

在一项模型研究中，根据我国的人均食盐摄入量及血压水平，模型推算每人每天少吃1克盐，能使平均收缩压降低约1.2 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），预期能够减少900万例心血管疾病和400万例死亡。此外，最近的试验结果表明盐分摄入中的钠钾比例尤为重要。2022年初发表的一项队列研究数据分析结果显示，24 h的尿钠排泄量每增加1 g则心血管风险增加18%，尿钾排泄量每增加1 g则心血管风险降低18%。而在中国人群中完成SSaSS研究进一步通过随机对照临床试验验证了上述观察结果，其结果显示，使用盐替代品（按质量计含25%氯化钾）可使卒中风险降低14%，心血管事件总数降低13%，过早死亡率降低12%。

限盐或食盐替代通过上述研究的论证，已经能够作为防治心血管代谢疾病的重要手段，且具备在真实世界中大规模推广的可行性。作为食盐大国与高血压大国，在我国推广限盐理念的迫切性尤为强烈。

3.膳食补充剂：

市场上宣传的具有“心血管健康”效果的膳食补充剂种类繁多，而此前针对美国消费者的研究表明，大部分人认为补充剂比药物治疗更安全且疗效等同于他汀类药物。2022年美国心脏病学会科学会议上报告了关于膳食补充剂的SPORT研究结果，比较了低剂量他汀和六种补充剂（鱼油、肉桂、大蒜、姜黄、植物甾醇、红曲米）在降低血脂和炎症生物标志物方面的疗效。其研究结果表明，相比安慰剂，补充剂并未显著减少低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。上述研究结果否定了既往普遍存在的以补充剂替代他汀进行降脂治疗的做法，这和之前的一些研究结论相似。他汀的降脂疗效在众多试验中均表现出稳定性，其基石地位不容动摇。

四、心血管代谢疾病残余风险与干预

1.脂蛋白（a）[Lp（a）]在代谢性心血管疾病中的作用及最新专家共识：

Lp（a）是近年来备受关注的降脂新靶点。多项流行病学和遗传学研究结果表明，Lp（a）浓度升高与不良心血管结局之间都存在因果关系。国内最新发布的专家共识结合国内外现有研究数据，对Lp（a）领域诸多问题做了系列阐述。

在流行病学特点方面，中国人群Lp（a）水平较其他国家与地区低。基因多态性是造成上述差异的主要原因，但其他非遗传因素也能影响其水平。在致病机制方面，Lp（a）作为独立于LDL-C的ASCVD风险因素，还具有促炎、促动脉粥样硬化效应。Lp（a）升高与冠心病、缺血性脑卒中、钙化性主动脉瓣狭窄发病风险增加之间的关系已被多项研究证实。共识建议每个成年人一生至少进行一次Lp（a）水平检测，以便筛查出高危人群，有助于及时干预。关于风险切点，目前国内推荐以>30 mg/dl作为阈值。在患者管理方面，目前尚缺乏有效降低Lp（a）水平的疗法，共识推荐的管理原则主要是降低总体ASCVD风险、控制其他有临床意义的血脂异常。此外，一些靶向肝脏Lp（a）基因表达的新型降脂药物正处于临床试验阶段，这些研究或可为Lp（a）升高患者改善心血管预后提供更多证据支持。

2.减重手术控制心血管代谢危险因素：

肥胖是心血管疾病的危险因素，近年来的指南推荐对于经生活方式干预仍未达到持续性体重下降的肥胖高危人群，应考虑减重手术治疗。2022年发表的一项系统综述和荟萃分析纳入了39项前瞻性或回顾性队列研究，比较减重手术组和非手术对照组的临床事件结局。结果表明，减重手术组的全因死亡率、心血管死亡率、心衰、心肌梗死、卒中的发生率都更低。减重手术的研究和应用还存在一些问题，包括大规模随机对照研究尚缺乏，纳入人群缺少代表性，新型降糖药物（胰高血糖素样肽-1受体激动剂、SGLT-2i）基础上的额外获益仍需明确，以及不同减重术式间的比较等。减重手术仍需要被更全面、科学的临床研究及基础研究进行证实，以便得到更广泛和合理的应用。

3.降TG治疗：T

G长期以来被视为心血管残余风险干预的重要靶点，但降低TG治疗能否带来临床获益尚有争议。在早期的研究中，虽然TG水平明显下降，但心血管风险并没有显著降低。近年来的研究中，研究者从受试对象选择以及降TG药物角度上设计了新的临床试验。

既往研究中，高TG和低高密度脂蛋白胆固醇水平的患者可能会从降低TG治疗中获得临床益处，特别是在伴有2型糖尿病的情况下。针对这一人群设计的PROMINENT试验于2022年欧洲心脏病学学会年会公布。与安慰剂组相比，Pemafibrate（贝特类药物）治疗组TG水平显著降低，但因治疗组获益不显著提前结束研究。该研究仍然未能证实贝特类药物可以改善患者临床预后。

Omega-3脂肪酸是另外一类备受关注的降TG药物。在已发表的JELIS、REDUCE-IT研究中，高纯度的二十碳五烯酸（EPA）可显著降低冠心病患者残余心血管风险。2022年美国心脏学会年会上公布的RESPECT-EPA试验，在他汀背景治疗的基础上进一步评估了EPA的治疗价值，其结果显示，EPA组主要终点事件发生率显著低于对照组。至此，以高纯度EPA为干预手段的3项临床研究（RESPECT-EPA研究、JELIS研究、REDUCE-IT研究）均取得了改善临床结局的结果。与此同时，采用低剂量的EPA联合二十二碳六烯酸（DHA）的研究均未能明确获益。临床实践中，需要注意Omega-3脂肪酸类药物的巨大差异以及适用人群。

4.抗炎治疗：

随着2017年CANTOS研究结果的首次发布，抗炎治疗在动脉粥样硬化性疾病中的获益得到了确认，残余炎症风险的控制也成了心血管疾病治疗新靶点。2022年欧洲心脏病学杂志发表了CANTOS研究的亚组分析结果，探讨了肾功能水平与残余炎症风险的关系。在肾功能受损的患者中，血浆高敏C反应蛋白和白细胞介素-6的增加对MACE的复发具有预测作用，同时也是患者全因死亡率的显著预测因子，但LDL-C和非高密度脂蛋白胆固醇则不是。上述结果提示残余炎症风险在确定ASCVD和肾功能受损患者的复发事件风险方面起着重要作用。目前，观察白细胞介素-6抑制剂对ASCVD病合并慢性肾脏病或系统性炎症疗效研究也正在进行中。慢性肾脏病人群中，抗炎治疗或可成为减少心血管不良事件的有效治疗措施。

五、总结与展望

代谢性心血管疾病在全球范围内呈上升趋势，且发病年龄日趋年轻化。既往这类患者是由心血管与内分泌代谢专业各自管理，这样的局面往往造成治疗的分散性。随着心血管代谢医学亚专科的出现与不断发展，对代谢性心血管疾病的管理有了更为系统性的探索和发展。“心血管代谢”不再单纯的是一个学术概念，而真正成为了临床上的一个“疾病群”“亚专科”“门诊/病房单元”以及“防治对象”。但由于其致病因素的复杂和个体差异性巨大，代谢性心血管疾病的防治面临着远超单一疾病治疗的不确定性。

为应对代谢性心血管疾病诊疗的复杂性，笔者团队前期探索和建立了心血管代谢专病门诊与病房，组建了多学科人员组成团队，为合并多重代谢性心血管危险因素的患者提供个体化评估和综合管理。这一模式极大减少了这些患者的就诊难度，提升了治疗依从性，显著提高了代谢危险因素的治疗达标率。此外，2017年中华医学会心血管病学分会成立代谢性心血管疾病学组，学组近年来对心血管代谢领域进行了积极的学术推广并制定相关共识、指南，推动了治疗理念的更新。

随着近些年该领域基础研究与临床研究的不断进展，对代谢性心血管疾病不同阶段的防治策略得以充实、更新。在这一领域，新型药物及其临床证据不断涌现，临床实践中的诊疗策略以及医生个人的知识库也应及时更新。药物治疗之外，多种生活方式改善措施已被证实具有确切的获益，是从上游阻断心血管代谢疾病发展的有效手段，但如何在临床及社区场景下进行推广仍面临诸多挑战。针对代谢性心血管疾病人群中普遍存在的多病共患问题，跨学科协作势在必行，探索高效、规范的诊疗模式和培养跨学科人才是推进心血管代谢医学发展的工作重点。

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