her2这个靶点在肠癌里也千万别忽视

正文

结直肠癌是中国常见的恶性肿瘤之一，据估计2016年全国新发结直肠癌病例40.80万例，占全部恶性肿瘤发病的10.04%，居第二位高发恶性肿瘤。约30%的结直肠癌患者在确诊时已出现远处转移，因肿瘤转移和复发导致死亡的患者高达30%。 结直 肠癌治疗方法是以手术切除为主，辅以化疗和放疗的综合治疗 。近年来，随着化疗药物的进展及靶向药物的应用，转移性结直肠癌患者的生存期得到了显著改善，中位生存期从原来的3.6-6个月延长到24-28个月 。目前分子靶向治疗成为改善晚期结直肠癌预后 最受关注和最有前途的治疗手段之一。 接下来为大家分享一例治疗成功的Her-2变异的晚期结直肠癌的案例。

病例详情  

78岁女性，2017年诊断直肠腺癌。患者行低前位切除术，最终病理显示ⅢA期（T1N1bM0，AJCC第7版）。患者拒绝辅助化疗，进行积极监测。2019年，患者偶然发现右肾肿物，行部分肾切除术成功切除。最终病理显示透明细胞癌。

2022年9月，患者因肠梗阻入院。影像学检查显示右侧盆腔囊实性肿物，腹膜后肿大淋巴结，盆腔肿大淋巴结，右侧肾盂积水，多发非钙化肺结节。行手术探查进行结肠造口，活检确认转移性腺癌，考虑结直肠原发。免疫组化分析显示CK20，CDX2阳性，CK7和PAX8染色阴性。PET确认多发转移性疾病，包括双侧肺结节，腹膜后淋巴结，和骶前大肿物（图1）。

图1PET显示（A）骶前肿物，（B）腹膜后和盆腔淋巴结转移

推荐患者行化疗，但是患者因畏惧潜在不良反应，拒绝化疗。行肿瘤样本二代测序显示存在ATM突变和HER2（ERBB2 L726L）突变，肿瘤突变负荷7.9 mut/MB。胚系基因检测显示无致病性突变，免疫组化和荧光原位杂交显示HER2过表达阴性。患者同意接受德曲妥珠单抗治疗。治疗后耐受性良好，仅出现2级腹泻不良事件，通过减量和抗腹泻药物治疗缓解。12周后复查PET，显示所有转移病灶显著改善（图2），癌胚抗原从154 ng/mL将至3.5 ng/mL。

图2治疗12周后PET显示（A）骶前肿物和（B）腹膜后淋巴结肿大接近完全缓解

病例讨论

结直肠癌（CRC）发病率和死亡率均较高。晚期CRC主要的一线治疗方式是以化疗为基础，同时联合抗EGFR或抗VEGF靶向治疗。对于错配修复缺陷/高度微卫星不稳定（dMMR/MSI-H）mCRC则是以免疫治疗为主。HER2扩增可见于约2%的CRC，和抗EGFR靶向治疗耐药相关。

HER2过表达定义为免疫组化≥50%染色，或米那一组号染色≥10%且应该原位杂交阳性（HERACLES诊断标准）。HER2癌基因扩增或过表达可在无配体结合的情况下导致有丝分裂信号过度活化，进而导致不受控制的细胞增殖和肿瘤生成。随着二代测序技术的应用，发现多种HER2基因突变，HER2突变和HER2过表达/扩增共存的现象可见于82%的患者。临床前研究使用抗HER2单药未显示出疗效，因此临床研究多使用化疗联合抗HER2治疗或双重HER2阻滞治疗。

HERACLES和MyPathway均是在mCRC中开展的双重HER2阻滞的2期研究。HERACLES研究显示曲妥珠单抗+拉帕替尼的中位无进展生存期（PFS）为4.7个月，帕妥珠单抗+T-DM1的中位PFS 4.1个月。TAPUR研究中曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的客观反应率（ORR）25%，疾病控制率（DCR）54%。DESTINY-CRC01研究是探索德曲妥珠单抗治疗HER2表达mCRC的2期研究，显示86例经治患者中ORR 45.3%。美国FDA已经批准图卡替尼联合曲妥珠单抗用于mCRC的治疗。MOUNTAINEER研究中，图卡替尼+曲妥珠单抗的ORR 38.1%，DCR 71.4%。因此，针对HER2扩增或过表达已经有多种治疗选择。

针对HER2突变mCRC患者尚无成熟疗法。但是DESTINY-Lung01研究中，德曲妥珠单抗对于HER2突变非小细胞肺癌患者具有良好疗效。该病例中，HER2 L726I突变对于德曲妥珠单抗治疗具有显著临床反应。因此，德曲妥珠单抗可能是针对多种HER2变异的有效疗法。

尽管CRC中HER2阳性率相对较低，但在全球范围内CRC的高发病率使HER2成为一个不可小觑的靶点，更多围绕HER2阳性CRC的临床研究正在开展，见下表。HER2阳性CRC将是精准医学时代的下一个分子选择性亚组人群，更合理的抗HER2治疗策略将为HER2阳性CRC患者带来更多生存获益，开启CRC靶向治疗的新篇章。

HER2阳性结直肠癌患者中正在开展的临床研究

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