大师论坛 | 庄辉院士：糖组学在肝病领域的研究进展及展望

导读

第12届全国疑难及重症肝病大会在大连胜利召开，本届会议一大亮点，是引入了糖组转化医学新技术和新产品。北京大学医学部庄辉院士亲临现场，带来了题为《糖组学在肝病领域的研究进展及展望》的开场报告，介绍了糖组学及其检测技术，分享了血清糖链标志物在肝病诊断方向的研究进展，明确了糖链在肝病诊疗领域的临床价值。

第12届全国疑难及重症肝病大会的学术盛宴首先从大师论坛开启。中国工程院院士、中华医学会肝病学分会终身名誉主任委员、北京大学医学部庄辉院士以“糖组学在肝病领域的研究进展及展望”为题进行了精彩的开场报告。通过庄院士深入浅出的讲解，介绍了糖组学、糖链标志物及其检测技术，分享了糖链标志物在肝病诊断中的研究进展。

庄院士表示，糖组学是研究糖链结构和功能的一门学科，糖链与核酸、蛋白质一起构成人类的三条生命链。糖链检测可早期诊断肝细胞癌（HCC），其灵敏度优于AFP；糖链检测可诊断显著肝纤维化和肝硬化，其灵敏度优于LSM、APRI和FIB-4。庄院士的报告明确了血清糖链在肝病诊疗领域的临床价值。

什么是糖组学

糖组学（Glycomics）是研究糖链结构和功能的一门新兴学科。DNA遗传信息转录翻译为蛋白质，而大多数蛋白质都需要经糖基化修饰连接上糖链形成糖蛋白才能行使功能。基因组、蛋白质组和糖组，从三个不同的维度解读生命活动。

（图片引自幻灯）

糖基化（Glycosylation）是最常见的翻译后修饰之一，是指蛋白质等在酶的作用下被连接上糖链的过程；糖基化修饰是蛋白质翻译后修饰的重要形式，人体约70%的蛋白质需要经过糖基化修饰，转移到细胞膜或分泌到细胞外行使功能。人血清中约50%的蛋白质都连接了糖链。

糖链通过糖基化修饰影响蛋白质的结构、亲水性，进一步影响蛋白的功能及稳定性，因此糖链和生命活动息息相关，贯穿了包括生命起源、出生、发育和衰老在内的几乎所有生命过程；另外，糖基化的异常与疾病发生发展也密切相关，糖链影响细胞-细胞相互作用、病原感染（细胞上受体-抗原的识别结合）、癌症的发生发展、靶向治疗、预防性疫苗的开发等等。

庄院士介绍，今年四月，日本启动了为期十年的人类糖组计划（HGA），我们国家也即将开始大规模的糖组学研究计划。糖组学、糖链标志物对疾病的预防、筛查、诊断、治疗，以及健康管理的评价和验证都具有重要意义。糖组学的研究意义深远而重大。

糖链检测方法

不同于核酸和蛋白质的线性结构，糖链是复杂的多分支结构。因此，糖组学的研究及糖链标志物的开发，高度依赖糖链检测技术。正是受制于技术条件，糖组学的研究进展相对滞后于基因组学和蛋白质组学。

20世纪80年代，国际上开始了规模化研究糖链的分离和检测。糖链检测方法始于高效液相色谱荧光等技术，但是速度比较慢，存在检测通量和稳定性的问题。21世纪后，基于DNA测序仪的毛细管电泳技术快速发展，推动了糖链检测方法的更新。近年，结合自动化技术和糖组数据库的建立，糖链的检测技术得到了进步。

我国的糖组学研究处于领先地位。特别是在应用转化方向，国内已经开发出来了能在临床中使用的寡糖链检测试剂盒。该试剂盒就是基于荧光毛细管电泳法，将微量血清样本中的糖链经过荧光标记后，在糖组分析仪上进行测定分析，并对得到的糖组图谱进行数据提取分析、结果判定。洁太司®寡糖链检测的方法学和试剂盒都非常成功，尤其是使用的样本量很少，只需要微升级的血清；同时检测速度也很快，能够满足临床快速出结果的需求。

（图片引自幻灯）

糖链检测诊断肝细胞癌（HCC）

糖基化与癌症的发生发展密切相关，直接体现在糖链的类别和数目上。健康人群和癌症患者的糖链水平差异很大，糖链是一种良好的癌症标志物。

糖链变化实时反映肝病进展的特征性变化，国内研究较多的是HBV相关肝病。HBV感染后发展为慢性乙型肝炎，进一步发展为肝纤维化、肝硬化和肝癌。研究发现，在这一过程中，肝纤维化、肝硬化和肝癌的特征糖链显著不同。如在HCC患者中，多分支型N-糖链和支链岩藻糖基化增加，与肝纤维化、肝硬化的糖链类别差异显著。

（图片引自幻灯）

庄院士指出，目前已开展了基于糖链标志物早期诊断肝细胞癌的研究。丛敏研究员的研究队列中，横断面分析了247例HBV相关肝病患者的血清糖链图谱，肝纤维化和肝硬化、早期HCC（EHCC）和晚期HCC的特征糖链变化有显著差异，糖链模型鉴别HBV肝纤维化/肝硬化与EHCC的效果显著优于AFP。对其中67例EHCC的回顾性研究结果显示，在EHCC诊断前6个月和12个月的血清样本检测中，糖链模型均能检测出超过93%的HCC，而AFP（cutoff 200ng/mL）的HCC阳性检出率仅为2.2%和0.0%。研究表明，在临床和影像学不能诊断之前，糖链标志物就能检测到早期甚至早早期肝癌，具有很重要的临床应用价值。

（图片引自幻灯）

基于糖链标志物开发的寡糖链检测试剂盒—洁太司®用于HCC的辅助诊断，在国内已经开展了系列临床试验，共8家医院参与，入组3397例，其中肝癌767例。洁太司®检测结果与临床/病理诊断HCC结果比较，总入组样本中，洁太司®的灵敏度达86.44%，特异度达90.04%，总符合率达89.23%；乙肝相关肝病样本中，灵敏度和总样本一致，特异度达93.69%，总符合率达91.58%。洁太司®检测HCC的灵敏度和特异度显著高于AFP（cutoff 20ng/mL）。

（图片引自幻灯）

糖链检测诊断肝纤维化/肝硬化

糖链不仅能用于HCC的诊断，同样适用于肝纤维化、肝硬化疾病的诊断和评估，这也是糖链标志物的优势和亮点。

糖链通过不同途径与蛋白质、脂质共价结合形成糖缀合物，形成胞外基质；胞外基质的沉积是纤维化进展的表现。因此，糖链在肝纤维化进展中有明显改变，促进肝纤维化的发生发展。庄院士表示，其团队在国内权威期刊Engineering上发表了糖链标志物诊断ALT正常CHB患者肝纤维化程度的研究成果，结果显示CHB患者不同肝纤维化程度的糖链有显著差异，以肝活检为金标准，血清N-糖链模型诊断ALT正常CHB显著肝纤维化和肝硬化的灵敏度和特异度均优于LSM、APRI和FIB-4。糖链检测在诊断肝纤维化、肝硬化和肝癌上具有很重要的临床意义，值得我们进一步研究和应用。

（图片引自幻灯）

庄院士指出，特别值得我们进一步研究的是ALT正常的免疫耐受期和非活动期患者，这些人群中相当一部分有显著肝纤维化，需要抗病毒治疗。糖链检测能鉴别出有无显著肝纤维化，可以指导临床治疗，值得我们进一步去验证。我们国家的脂肪肝流行率近30%，肝脏发生脂肪变性，NASH也会发展为肝硬化、肝癌，糖链同样也发生变化，相关研究国内还未系统开展，也值得引起专家们的关注。

小 结

糖组学是研究糖链结构和功能的一门学科，糖链与核酸、蛋白质一起构成人类的三条生命链。糖链是肝病的新型标志物，值得我们深入系统地开展科学研究和临床应用，将其拓展到各类肝病的全病程管理中。

我国糖组学研究处于领先地位。国内开发的寡糖链检测试剂盒——洁太司®，使用的样本量很少，只需要微升级的血清；同时检测速度也很快，能够满足临床快速出结果的需求。该检测方法有助于我们在肝病领域快速规模化地开展研究及转化。

现有研究结果表明，糖链检测可早期诊断HCC，其灵敏度优于AFP；糖链检测可诊断显著肝纤维化和肝硬化，其灵敏度优于LSM、APRI和FIB-4。庄院士的报告明确了血清糖链在肝病诊疗领域的临床价值，也为我们提出了新的研究方向。

庄辉院士团队开创性的系列糖组学肝病研究，让我们看到了糖链这一新型标志物在肝病全病种、全病程中的科学研究价值和临床应用价值。我们也更加期待“CHGH健康中国肝脏糖组计划”的实施，加速糖链新型标志物的研究，助力我国肝病科研水平提升，让更多肝病患者获益于中国糖组转化医学成果。

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