降糖减重外，GLP-1的其他作用汇总

诺和诺德的司美格鲁肽、礼来的度拉糖肽，替尔泊肽可以说是引爆了GLP-1赛道，2023年一季度司美格鲁肽总计销额约42.23亿美元，其中减肥药Wegovy销额约6.7亿美元，同比大涨225%。

替尔泊肽也来势汹汹，2月和4月，中国减重III期和全球III期相继成功，有望今年获批，针对降糖的药物mounjaro放量显著，远超度拉糖肽和司美格鲁肽。

“减肥神药”的称号和网红带货的刺激让司美格鲁肽火爆全球，产能一度无法满足持续增长的市场需求，今年3月欧洲药品管理局就曾表示，降糖药司美格鲁肽将面临较长时间的短缺，预计将持续整个2023年。

而随着司美格鲁肽的火爆，接踵而至的就是对其功能的研究与挖掘，今天细数一下除了降糖和减重，司美格鲁肽等GLP-1药物被发掘的其他功能。

先从诺和诺德管线来看，除了降糖和减重，目前司美格鲁肽NASH、阿尔兹海默症均进展到3期。

NASH

诺和诺德在NASH领域仍然领跑，目前已有多家企业布局，很有可能成为继降糖、减重的下一个必争之地。

今年3月，柳叶刀上发布了司美格鲁肽治疗F4期纤维化患者的2期结果，此实验共招募71名患者，按2:1比例分配到实验组和安慰剂组，实验组每周一次皮下注射2.4mg司美格鲁肽。

结果显示，在F4期NASH患者中给与每周一次2.4mg司美格鲁肽，NASH无恶化和NASH消退的比例与安慰剂组相比均无显著差异

48 周时肝纤维化改善，NASH 无恶化 (A) 和 NASH 消退 (B)

但此前公布的II期数据显示，在 F2 或 F3 期纤维化患者中，每日一次0.4mg组司美格鲁肽在72周实现NASH消退且纤维化没有恶化的比例为59%，安慰剂组为17%；实验组纤维化至少改善一级且NASH不恶化比例为43%，对照组33%。

DOI: 10.1056/NEJMoa2028395

默沙东GLP-1R/GCGR药物efinopegdutide治疗NAFLD的2期结果显示，与司美格鲁肽对比，Efinopegdutide组患者24周后肝脏脂肪水平降低72.7%，司美格鲁肽组为42.3%。

神经退行性疾病

神经退行性疾病以阿尔兹海默症和帕金森病为主，20年前首次研究了GLP-1在神经元保护中的作用，此后多项研究证明了GLP-1对于AD和帕金森病的疗效。

经研究，2 型糖尿病患者患痴呆症的风险增加1.6 倍。司美格鲁肽能以影响神经细胞以及其他细胞类型的方式发挥作用，改善神经细胞、炎症和血管健康，进而有助于减缓AD的临床进展。

2022年发表的一项研究表明，GLP-1R激动剂（GLP-1 RAs）能够降低2型糖尿病患者的痴呆患病率。

该项研究对三项临床试验（15820名患者）和一个丹麦全国性研究（120054名患者）进行了汇总分析，三项临床分别是利拉鲁肽（LEADER）、注射司美格鲁肽（SUSTAIN‐6）和口服司美格鲁肽（PIONEER 6）。

三个临床试验汇总分析结果表明，与安慰剂组相比，GLP-1 RAs组患痴呆的概率较低（HR：0.47，95% [CI]：0.25–0.86）。

全国性研究中，中位随访时间7.4 年，与其他糖尿病疗法相比，GLP-1 RAs组痴呆率降低，其中的GLP-1 RAs中利拉鲁肽占95%。

心血管疾病

目前，利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉糖肽均已获批用于降低伴有CVD的二型糖尿病患者的心血管不良事件。

其中利拉鲁肽与安慰剂相比，可使主要心血管不良事件发生风险显著降低13%，心血管死亡风险降低22%。

司美格鲁肽可使主要心血管不良事件发生风险显著降低26%；度拉糖肽的主要心血管复合终点事件发生风险降低12%。

此外，礼来还开展了一项替尔泊肽对比度拉糖肽治疗2型糖尿病患者主要不良心血管事件的国际多中心临床。

酒精成瘾

临床前和临床研究结果表明，GLP-1是导致酒精使用障碍（AUD）发展的神经生物学机制的重要调节剂，可抑制雄性和雌性啮齿动物的酒精摄入、酒精诱导的间叶多巴胺系统的激活。

此前一项研究表明，艾塞那肽和利拉鲁肽能显著减少嗜酒雄性黑长尾猴的饮酒量（DOI：https://doi.org/10.1007/s00213-018-5089-z）。

近期柳叶刀子刊“eBioMedicine”发布一项研究，显示司美格鲁肽在减重的同时，能够减少AUD大鼠的酒精摄入。

数据表示，司美格鲁肽可减少雄性和雌性大鼠的酒精摄入并预防复发。

癌症

NK细胞在抗肿瘤免疫中发挥重要作用，而肥胖患者的外周血NK细胞存在缺陷，细胞毒性降低，这导致肥胖患者癌症患病率大大增加。

今年5月份“Obesity”发表了一项研究，显示每周一次司美格鲁肽治疗的肥胖患者可恢复NK细胞功能，促进NK细胞代谢，同时这种改善与体重减轻无关。

当然从公开资料来看，目前酒精成瘾和癌症治疗还均处于初步研究阶段，尚未有药物对其开展临床研究。

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