阿法替尼成功治疗复杂EGFR/CTNNB1共突变的肺癌患者

表皮生长因子受体(EGFR)/CTNNB1共突变的肺癌患者罕见，酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)疗效通常较差。本文报道了1例携带EGFR (L858R和E709X)/CTNNB1共突变的肺癌患者，使用阿法替尼治疗获得显著缓解。1名78岁女性因咳嗽和血痰(在过去一年中恶化）到医院就诊。双肺多发团状影，支气管多发结节影。患者诊断为肺腺癌cT4N3M1c IVB期 。原发肿瘤NGS检测显示EGFR (L858R和E709X)和CTNNB1突变呈阳性。免疫组化结果显示，肿瘤细胞中程序性死亡配体1 (抗体号22C3)表达阴性。患者接受了阿法替尼作为一线治疗，并取得了临床改善和部分缓解，1年后仍在继续治疗。携带EGFR/CTNNB1共突变肺癌患者的病例报道罕见，TKIs被认为对其无效。本文是首例报告阿法替尼成功治疗罕见且复杂的EGFR (L858R和E709X)/CTNNB1共突变的肺癌患者病例。

背 景

EGFR‐TKIs治疗EGFR突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者,预后显著改善。既往研究表明，携带EGFR罕见突变类型比EGFR常见突变类型患者的疾病进展更早，总生存期更短。阿法替尼已被证明对携带一些EGFR罕见突变类型的NSCLC患者有效。CTNNB1突变既往在5.3%的肺腺癌和2%的NSCLC患者中被检出，其已被确定为EGFR‐TKIs的关键耐药机制之一。本文是首例报道使用阿法替尼成功治疗携带罕见且复杂的EGFR (L858R和E709X)/CTNNB1共突变的肺癌患者。

病 例

患者女，78岁，因咳嗽和血痰被转诊到日本高知大学医学部附属医院。患者不吸烟，有肺癌家族史，高血压病史，ECOG PS 为1分。血液检查结果：白细胞计数11600/μl，红细胞计数403×10^4/μl，血小板计数24.0×10^4/μl，癌胚抗原17.4 ng/ml，细胞角蛋白19片段10.0 ng/ml。胸部X线检查（图1a）和增强CT（图1b-d）显示右肺上、中、下叶团块状阴影，双肺多发结节影，气管和右支气管壁内结节。支气管镜检查发现气管内多发病灶，右主支气管被1病灶阻塞（图2)。经支气管镜肿瘤活检显示为腺癌。增强CT显示肺、胸膜和肝脏转移。诊断为右肺上叶腺癌cT4N3M1c IVB期。原发肿瘤NGS检测显示EGFR（L858R和E709X）和CTNNB1突变呈阳性。L858R、E709X和CTNNB1等位基因突变丰度分别为14.8%、14.7%和13.7%。免疫组化结果显示，肿瘤细胞程序性死亡配体1 (抗体号22C3)表达呈阴性。基于这些发现，患者接受阿法替尼（40mg/d）作为一线治疗。患者获得临床改善和部分缓解。发生的唯一副作用是1级腹泻和皮疹，因此患者继续接受治疗。7个月后，支气管镜检查显示气管内病灶消失(图3)。1年后，其他病灶缩小，肿瘤标志物恢复正常（图4）。

图1 （a）首次入院时胸部 X 线检查和（b， c， d） 增强CT扫描。

图2 支气管镜检查发现气管内多发病灶，1个病灶阻塞右主支气管。

图3 治疗前及治疗后7个月支气管镜检查结果。

图4 患者的临床病程。

讨 论

本文是首例报道罕见且复杂的EGFR (L858R和E709X)/CTNNB1共突变的肺癌患者病例，该患者接受阿法替尼治疗后获得显著缓解。

EGFR‐TKIs治疗显著改善了EGFR突变阳性NSCLC患者的预后。据报道，与L858R等位基因突变丰度(MAFLR)≤9%的患者相比，MAFLR >9%的患者接受EGFR-TKIs治疗时间显著延长。既往研究表明，与携带EGFR常见突变类型的患者相比，携带EGFR罕见突变类型的患者疾病进展更早，总生存期更短。研究发现，阿法替尼对携带一些EGFR罕见突变类型的患者有效，其也被推荐用于携带E709X/S768I/G719X复杂突变的患者。本文患者携带罕见且复杂的EGFR (L858R和E709X)/CTNNB1共突变，使用阿法替尼治疗效果良好，并继续治疗1年。

β-连环蛋白由CTNNB1基因编码，对于建立和维持上皮层至关重要，并且是经典Wnt信号通路的关键下游成分。CTNNB1突变在多种癌症中具有一定的致癌潜能。Wnt/β-连环蛋白信号通路中的CTNNB1突变以及RAS-ERK信号通路中的RAS、RAF和上游EGFR突变已被证明在肿瘤发生中起重要作用。1项研究在564例肺腺癌患者中，30例(5.3%)携带CTNNB1突变。另1项研究在546例NSCLC患者中检测到11例(2%)CTNNB1突变，通常与EGFR突变同时发生。既往1项研究报道，女性和非吸烟的肺癌患者更有可能携带CTNNB1突变。CTNNB1突变是EGFR‐TKI耐药的重要因素之一，其已被证明有助于非炎症性肿瘤微环境的发展。CTNNB1/EGFR共突变患者的无复发生存期显著短于单独EGFR突变患者。在肺腺癌中，CTNNB1表达与较短的生存期有关，因此本文患者需进行仔细的随访观察。

本文报告了1例罕见且复杂的EGFR (L858R和E709X)/CTNNB1共突变的肺癌患者，使用阿法替尼治疗，临床效果良好并继续治疗1年。CTNNB1突变已被确定为EGFR‐TKIs的关键耐药机制之一，因此，患者需要进行仔细的随访观察。

参考文献：Kunishige M, Ichihara S, Kadota N, Okano Y, Machida H, Hatakeyama N, Naruse K, Shinohara T, Takeuchi E. Non-small cell lung cancer with EGFR (L858R and E709X) and CNNB1 mutations responded to afatinib. Thorac Cancer. 2023 Feb;14(4):423-426. doi: 10.1111/1759-7714.14775. Epub 2022 Dec 15. PMID: 36519636; PMCID: PMC9891858.

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