肿瘤脑转移不用慌，该靶向药血脑屏障透过率100%

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根据国家癌症中心2019年发布的统计数据，2015年中国新发肺癌病例约为78.7万例，发病率为57.26/10万，位于恶性肿瘤发病率第1位；2015年中国肺癌死亡病例约为63.1万例，死亡率为45.87/10万，位于恶性肿瘤死亡率的第1位。

肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部，肺癌脑转移 患者预后差，自然平均生存时间仅为1-2个月。脑转移性肿瘤包括脑实质转移和脑膜转移。脑实质转移瘤最常见的发生部位为大脑半球，其次为小脑和脑干。脑膜转移较脑实质转移少见，但预后更差。SEER数据库的一项长期随访结果显示，在非转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，肺腺癌、鳞癌和大细胞癌发生脑转移的风险分别为11%、6%、12%。

增强MRI对微小病灶、水肿和脑膜转移较增强CT敏感，在肺癌脑转移的诊断、疗效评价和治疗后随访中均具有重要作用，应作为首选的影像学检查方法。由于正常脑组织对18F-脱氧葡萄（FDG）呈高摄取，故FDG PET-CT对脑转移瘤、尤其是小的脑转移灶不敏感，应结合头颅MRI或增强CT扫描增加检出率。

肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础上进行针对脑转移的治疗，包括外科手术、全脑放疗 （WBRT）、立体定向放疗（SRT）、内科治疗在内的多学科综合治疗，其目的是治疗转移病灶、改善患者症 状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间。

随诊精准医学的不断发展，靶向治疗是NSCLC脑转移患者的重要治疗手段。多项研究结果表明，EGFR-TKIs治疗具有EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，均可获得较好的客观缓解率。而对于NSCLC脑转移患者，不同EGFR-TKIs的颅内缓解情况存在不同程度的差异。

第一代EGFR-TKIs：吉非替尼或厄洛替尼用于EGFR基因敏感突变型NSCLC脑转移患者的研究多为回顾性或Ⅱ期临床研究，不同研究间的颅内ORR差异较大，大约为50%-80%。

第二代EGFR-TKIs：阿法替尼和达克替尼，在EGFR基因敏感突变型NSCLC脑转移患者的颅内疗效数据均较少。阿法替尼用于EGFR基因敏感突变型NSCLC脑转移患者后线治疗的颅内ORR为35%，颅内DCR为66%。阿法替尼一线用于EGFR敏感突变型NSCLC脑转移患者的回顾性研究数据显示，颅内ORR为72.9%。

第三代EGFR-TKIs：包括奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼，其在控制NSCLC患者脑转移病灶方面均显示出较好的疗效。AURA3研究中，脑转移亚组患者的分析 结果显示，奥希替尼治疗EGFR-T790M突变阳性NSCLC患者的颅内mPFS（分别为 11.7和5.6个月）及颅内ORR（分别为70%和31%）。基于中国NSCLC脑转移患者的AOOLLP研究结果显示，奥希替尼对于EGFR治疗进展后的EGFR-T790M突变阳性的脑转移NSCLC患者的颅内ORR为68.8%，DCR为90.9%。奥希替尼对于脑膜转移的 NSCLC患者也显示出了良好的疗效，BLOOM研究结果显示，对于既往应用第一代 或第二代EGFR-TKIs治疗后进展且伴脑膜转移的晚期NSCLC患者，后续应用奥希替尼治疗的颅内ORR为62%，颅内缓解时间为15.2个月。

尽管如此，大多数EGFR靶向药都难以穿过血脑屏障，无法有效控制颅内转移病灶。现有证据多来自试验的分层数据，还缺乏Ⅲ期试验证据。

在2023年度的ASCO会议报道中，吴一龙教授团队公布了一项最新研究：一线 Zorifertinib(AZD3759)与吉非替尼或厄洛替尼治疗EGFR-突变型（EGFRm+）非小细胞肺癌（NSCLC）伴中枢神经系统（CNS）转移的随机Ⅲ期试验。该项研究填补了中枢神经系统转移性EGFR-突变型非小细胞肺癌靶向治疗领域的空白。

该研究是一项开放标签、多中心、随机对照Ⅲ期临床研究，旨在评价Zorifertinib与第一代EGFR TKIs治疗EGFRm+ (L858R和/或外显子19Del) NSCLC合并中枢神经系统转移患者的疗效和安全性。

研究从2019年2月1日至2021年1月12日共纳入439名患者，按1:1的比例随机接受Zorifertinib (200 mg，BID)或第一代EGFR TKIs(对照组，吉非替尼250 mg/厄洛替尼150 mg，1/日)治疗。主要终点是无进展生存期(PFS)。截至 2022 年 7月12日，两组的中位随访时间均为20.4个月。

入组患者基线特征

主要研究终点：Zorifertinib组的中位PFS明显优于对照组，疾病进展或死亡风险降低28%（9.6个月[95% CI 8.2-9.7] vs. 6.9个月[95% CI 6.3-8.0]；HR 0.719，95% CI 0.580-0.893；P=0.0024）。客观缓解率（ORR）在Zorifertinib组为68.6%，在对照组为58.4%（P=0.027）。Zorifertinib的中位缓解持续时间（DoR）有延长的趋势（8.2个月 vs. 6.8个月；P=0.0997）。总生存期数据尚不成熟。

从颅内病灶控制情况来看：无论是由研究者还是盲态独立中心（BICR）评估，或无论评估标准采用实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）还是神经肿瘤-脑转移缓解评估标准（RANO-BM），佐利替尼组的颅内PFS、ORR和DoR均优于对照组。

Zorifertinib组mPFS为15.2个月，在对照组为8.3个月（HR 0.467，95% CI 0.352-0.619；P＜0.0001）。（由BICR根据RECIST 1.1评估）

Zorifertinib组mPFS为17.9个月，在对照组为11.1个月（HR 0.627，95% CI 0.466-0.844；P=0.0018）。（由研究者根据RANO-BM评估）

Zorifertinib组ORR为75.0%，在对照组为64.2%（OR 1.658，95% CI 0.993~2.768，P=0.0534）。（由BICR根据RECIST 1.1评估）

Zorifertinib组ORR为75.6%，在对照组为62.3%（OR 1.904，95% CI 1.098-3.302，P=0.0218）。（由研究者根据RANO-BM评估）

Zorifertinib组DoR为12.4个月，在对照组为7.0个月（HR 0.521，95% CI 0.352-0.773，P=0.0009）。（由BICR根据RECIST 1.1评估）

Zorifertinib组DoR为13.8个月，在对照组为11.1个月（HR 0.789，95% CI 0.501-1.244，P=0.3037）（由研究者根据RANO-BM评估）

两组之间任何级别治疗相关不良事件(TRAEs)的发生率相似(97.7% vs 94.0%)。其中3级TRAEs发生率分别为65.9% (Zorifertinib)和18.3%(对照组)，主要TRAEs包括皮肤和皮下组织类疾病、胃肠道反应和肝功能异常，并没有出现新的不良安全事件。

AZD3759-003（EVEEST）是第一项随机、对照、开放标签的国际多中心研究，与第一代EGFR-TKls相比，一线Zorifertinib优越的全身和颅内抗肿瘤疗效，显著延长了整体和颅内PFS。在所有的亚组分析中PFS均有获益，包括携带EGFR L858R突变的患者和颅内肿瘤负荷较高的患者。安全性方面最常见的是皮疹、腹泻和肝功能异常，可以控制；没有发现新的安全信号。

Zorifertinib是专为治疗伴中枢神经系统转移的EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者设计的新一代EGFR-TKI药物，其具备强效的血脑屏障穿透能力，可以100%透过血脑屏障，在脑脊液、脑组织中可达到与血浆中相近的药物浓度。

2023年1月29日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，晨泰医药与阿斯利康合作开发的EGFR抑制剂Zorifertinib申报上市，用于治疗晚期非小细胞肺癌伴中枢神经系统转移患者。

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