临床研究|基于机器学习的非心肺转流冠状动脉旁路移植术相关急性肾损伤的预测模型

以下文章来源于临床麻醉学杂志 ，作者曾智贺,李林,等

本文由“临床麻醉学杂志”授权转载

基于机器学习的非心肺转流冠状动脉旁路移植术相关急性肾损伤的预测模型

曾智贺1 张铁铮2 刁玉刚2 宋沛2 衣卓2 李林2

1大连医科大学附属第二医院麻醉科

2解放军北部战区总医院麻醉科

基金项目：辽宁省重点研发计划项目（2019JH8/1030083）

通信作者：李林

【摘要】

目的

建立基于机器学习的非心肺转流冠状动脉旁路移植术相关的急性肾损伤（OPCABG-AKI）可解释性机器学习预测模型。

方法

回顾性收集2018—2021年行OPCABG的1 110例患者的临床资料。建立并比较8种机器学习模型，采用Python的SHAP模型解释包对预测性能最佳的黑箱模型进行解释性分析。将特征参数SHAP绝对值的平均值定义为该参数的重要性并进行排序；以SHAP值为依据确定各特征参数与OPCABG-AKI的关系；对主要风险因素进行单个特征量化分析；对模型中具有代表性的真阳性及真阴性样本进行独立的解释性分析。
结果

共有405例(36.5%)患者发生AKI。在8种机器学习模型中，随机森林（RF）预测模型性能最优，针对阳性样本的受试者工作特征曲线(ROC)下面积(AUC)为0.90(95%CI 0.86~0.94)。SHAP模型解释性分析结果显示术中尿量对RF模型的贡献最大，其次为诱导期循环变异系数、术中右美托咪定用量、术中舒芬太尼用量、术中低血压时间、术前血清肌酐基线、APACHE Ⅱ分数和年龄等。

结论

以随机森林集成学习算法构建模型可较好地预测OPCABG-AKI，模型中术中尿量等指标与OPCABG-AKI关系密切。

【关键词】

非心肺转流冠状动脉旁路移植术；急性肾损伤；机器学习；可解释性模型

心脏外科手术相关急性肾损伤（cardiac surgery-associated acute kidney injury， CSA-AKI）的发生率可高达22%～30%，其中1%须紧急透析处理［1］。非心肺转流冠状动脉旁路移植术（off-pump coronary artery bypass grafting， OPCABG）避免了心肺转流的非生理灌流及缺血-再灌注损伤，但手术操作带来的循环波动仍可造成心脏及肾脏灌注不足。冠状动脉搭桥患者的心功能普遍较差，进一步增加了OPCABG相关的急性肾损伤（off-pump coronary artery bypass grafting-associated acute kidney injury， OPCABG-AKI）的风险。利用风险预测模型评估和识别高危患者，有助于优化治疗策略。现阶段常用的CSA-AKI风险评估工具［2-4］多为以人口统计学等术前临床资料为变量，这些模型对应的手术和并发症类型较多，缺乏统一的AKI诊断标准，且较少关注到术中风险因素的影响。人工智能（artificial intelligence， AI）和机器学习技术具有高效准确地处理医疗大数据的特点，机器学习与沙普利加法解释（Shapley additive explanation， SHAP）结合可用于解释机器学习预测模型的输出结果，目前已有研究采用这种方式对术后并发症进行分析［5-8］。本研究纳入OPCABG术中与决策和用药相关指标及血流动力学参数等，建立基于机器学习的OPCABG-AKI单一风险预测模型，以期辅助AKI早期预警和临床决策。

资料与方法

一般资料

本研究经医院伦理委员会批准（k〔2020〕01）。通过电子麻醉记录系统和电子病历系统回顾性收集2018—2021年行OPCABG患者的临床资料，性别不限，年龄≥18岁。排除标准：OPCABG合并其他手术，术前或术后肌酐结果缺失，术前血清肌酐值>353.6 μmol/L或患有慢性肾脏病。将术前末次血清肌酐值（serum creatinine， SCr）检测结果定义为基线值。观察终点为术后AKI，诊断标准参照2012年改善全球肾脏病预后组织指南［9］对AKI的定义（满足以下一条即可）：术后48 h内SCr上升≥26.5 μmol/L（≥0.3 mg/dl），或术后7 d内SCr升至≥1.5倍基线值，或连续6 h尿量＜0.5 ml·kg-1·h-1。根据术后是否发生AKI将患者分成两组：AKI组和非AKI组。参考EuroScore评分和心脏手术相关急性肾损伤危险因素研究结果［10-12］，确定本研究纳入的特征参数。 

生命体征参数拟合

选择两个时间窗进行研究：

(1)麻醉诱导窗口，从患者入室建立生命体征监测至麻醉诱导后10 min，采集指标为HR和MAP；

(2)手术窗口，从切皮至静脉输注鱼精蛋白，采集指标为HR、MAP和平均肺动脉压（mean pulmonary artery pressure， MPAP）。使用多项式曲线函数，拟合患者的连续生命体征（采集间隔1 min），将函数的各阶系数的绝对值求和得到五项特征参数，分别为：麻醉诱导期HR变异系数、麻醉诱导期MAP变异系数、手术期HR变异系数、手术期MAP变异系数、手术期MPAP变异系数。

缺失值处理

对于缺失比例<10%的特征参数使用缺失值插补方式不会对结果产生偏倚［13］，在本研究中数值变量采用均值插补，分类变量采用众数插补。其余特征予以剔除。

建立机器学习模型

本研究属于高维度数据集，集成树模型如随机森林（random forest， RF）和极端梯度提升（extreme gradient boosting， XGBoost）算法可能会有较好的表现。RF是一种基于集成学习的监督式机器学习算法，通过对决策树的Bagging集成和优化，能够处理分类和回归问题。本研究同时使用了RF及其他7种常用的机器学习算法，包括逻辑回归（Logistic regression， LR）、分类决策树（decision tree， DT）、K近邻（K-nearest neighbor， KNN）、支持向量机（support vector machine， SVM）、梯度优化决策树分类器（gradient boosting decision tree， GBDT）、XGBoost、轻量型梯度提升机（light gradient boosting machine， LightGBM）。数据集的样本量符合特征参数的十倍法则，能够满足机器学习过程中对样本量的需求。使用sklearn模块中train_test_split工具将预处理数据按 7∶3 比例随机划分成训练集和测试集，以训练集为数据基础训练模型，使用五折交叉验证方式将训练集数据随机划分成五等分，四份用于训练模型，一份进行模型验证，循环五次，在此过程中针对受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve， ROC）和曲线下面积（avea under curve, AUC）对模型的参数进行调整以防止建模过程过拟合，最后在测试数据集上进行验证。

模型性能评估

使用准确率、召回率和精准率评分来评估预测结果。使用F1分数来评价二分类模型的效能。使用ROC及AUC评估模型性能。使用校准曲线表示模型预测概率的准确性，模型的曲线越接近虚线，说明其模型预测概率越高。对比分析机器学习和传统逻辑回归预测模型的性能。

解释性分析

采用Python的SHAP模型解释包对预测性能最佳的黑箱模型进行解释性分析。将筛选出的特征参数SHAP绝对值的平均值定义为该参数的重要性并进行排序；以SHAP值为依据确定各特征参数与OPCABG-AKI的正/负关系；对主要风险因素进行单个特征量化分析；对模型中具有代表性的真阳性及真阴性样本进行独立的解释性分析。

统计分析

采用SPSS 26.0软件进行统计分析。正态分布计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本ｔ检验，组内比较采用重复测量数据方差分析；非正态分布计量资料以中位数（M）和四分位数间距（IQR）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

本研究共纳入患者1 110例，有405例（36.5%）发生AKI。训练集中有270例（34.8%）发生AKI，测试集中有135例（40.5%）发生AKI。在训练集中，两组年龄、APACHE Ⅱ评分、糖尿病和高血压等指标差异有统计学意义（P＜0.05）；在测试集中，两组术前右冠状动脉赌塞＞75%的比例和术中尿量等指标差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

RF模型的AUC为0.90（95%CI 0.86～0.94），优于其他模型，但RF模型的召回率、F1分数性能指标与其他集成算法无明显差别（表2，图1）。校准曲线提示RF模型预测概率最高（图2）。

特征参数重要性排序结果显示，术中尿量对RF模型的贡献最大，其余为诱导期循环变异系数、术中舒芬太尼用量、右美托咪定用量、术中低血压时间、年龄、术前血清肌酐基线、APACHE Ⅱ评分等（图3A）。进一步分析结果显示，模型中诱导期循环变异系数、舒芬太尼用量、术中低血压时间、术前血清肌酐基线、APACHE Ⅱ评分和年龄与术后AKI发生呈正相关，即这些特征对应的标准值越高，模型中样本发生AKI的可能性越大。而术中尿量、术中右美托咪定用量则与OPCABG-AKI发生率呈负相关（图3B）。

采用SHAP对RF黑箱模型中重要连续特征如何影响预测结果进行分析，比较各项特征SHAP值与风险结局之间是否存在线性关系并进行量化。结果显示，3项连续特征在达到下列特定阈值时患者OPCABG-AKI的风险明显增加：年龄>55岁，APACHE Ⅱ评分>19，BMI>28 kg/m2（图4）。

单独解释性分析结果显示，对真阳性样本贡献最大的风险因素依次是术中尿量、诱导期循环波动变异系数和APACHE Ⅱ评分；对真阴性样本贡献最大的保护性因素分别是术中高尿量和术中右美托咪定用量，而贡献最大的风险因素是术中长时间低血压（图5）。

讨论

本研究利用机器学习方法对来自单一中心的围术期数据建立OPCABG-AKI风险预测模型。集成机器学习模型(RF、GBDT、XGBoost、LightGBM)预测效果均优于单一机器学习模型（LR、DT、KNN、SVW），其中RF模型性能最优，提示RF模型能更有效地预测OPCABG-AKI，以集成学习算法来构建临床风险预测模型是可行的。

筛选出的OPCABG-AKI影响因素中，重要性排名靠前的因素分别为：术中尿量、诱导期循环变异系数、术中右美托咪定用量、术中舒芬太尼用量和术中低血压时间，这5项均为经典预测模型中较少关注的术中指标，其余依次为术前血清肌酐基线、APACHE Ⅱ评分、年龄、BMI和手术时间等已知的CSA-AKI影响因素［14］。一项单中心队列研究利用机器学习对约40%接受任何手术的患者进行评估，结果被经典模型评估为低风险AKI的患者，在纳入术中特征后被重新评估为高风险［15］。相对于经典模型更关注的术前指标，这一结果强调了术中急性病理生理反应对患者肾功能的影响，以及严密监测和及时干预可能带来的获益［16］。

在本研究建立的RF模型中，术中尿量是OPCABG-AKI最重要的影响因素。Jiang等［17］研究表明，尿量可以预测冠状动脉搭桥术等心肺转流心脏手术后的AKI。Yilmaz等［18］研究表明，实时监测并维持术中充足尿量有助于保护OPCABG患者肾功能。

AKI风险与术中低血压独立相关［19-20］，血流动力学波动是诱发患者术后AKI的重要危险因素［21-23］，围术期针对MAP的支持治疗可以降低术后AKI等并发症的风险［24］。OPCABG有其独特的血流动力学特点，在麻醉诱导、搬动心脏、压迫固定冠状动脉的特定时间段，较易发生剧烈血流动力学波动［25］。

经典模型中很少考虑全身麻醉用药对术后AKI的影响。本研究中右美托咪定和舒芬太尼均为OPCABG-AKI的重要影响因素。Zhai等［26］的随机对照研究证实右美托咪定降低了接受心脏手术的患者CSA-AKI的发生率和严重程度，这与一项Meta分析［27］结论一致，即右美托咪定可能是CSA-AKI的一种有前景的预防策略。但目前右美托咪定的剂量和持续时间尚未明确。低阿片麻醉与CSA-AKI或OPCABG-AKI的研究，至今尚未见报道。由于本研究的数据仅来自单一中心部分样本，尚需多中心前瞻性研究以解释这一结果。

SHAP属于经典的黑箱模型事后解释框架，SHAP值可以帮助研究者理解特征对预测结局的影响。本研究提出了RF模型中年龄、APACHE Ⅱ评分、BMI等三项重要连续特征影响OPCABG-AKI风险的临界阈值，为临床医师早期正确决策提供了可能。多数研究认为较高BMI是老年患者OPCABG-AKI的主要危险因素之一，并严重影响其预后［28-30］。本研究旨在探索与围术期决策相关的特征指标，因此特征未完全覆盖已经证实的独立风险因素如术前红细胞计数［31］、术前血红蛋白和生物标志物［32］等实验室检查指标。APACHE Ⅱ评分是ICU中广泛使用的危重患者预后评分，采用术后即刻进入ICU的APACHE Ⅱ评分代替血红蛋白和离子等实验室指标从而分析术后AKI风险。

本研究局限性在于回顾性研究设计，研究对象均来自同一家三级综合医院，缺乏外部验证和前瞻性验证。本研究未针对AKI的不同分期进行研究，临床意义有限。后续研究应纳入多中心数据，进行前瞻性设计并随访验证模型预测效果，且针对不同程度的AKI设计观察终点可能更有利于指导临床。

综上所述，以随机森林为代表的集成学习算法能有效地预测OPCABG-AKI；术中尿量、诱导期循环波动、术中右美托咪定用量、术中低血压时间、术前血清肌酐基线值、APACHEⅡ评分、BMI及年龄等是OPCABG-AKI的主要影响因素。

参考文献略。

DOI:10.12089/jca.2023.05.001

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编辑：MiLu.米鹭

校对：Michel.米萱  

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