cGAS-STING失常的后果...

对病原体最古老的免疫防御机制之一是检测外源DNA。由于人类的DNA存在于细胞核，因而细胞质中的DNA被认为是外来的威胁。cGAS-STING通路是最重要的胞质DNA传感通路之一，可诱导干扰素信号传导、炎症小体激活、自噬和细胞死亡。虽然STING信号在生理水平上具有保护作用，但这一通路的慢性激活可以驱动自身炎症、自身免疫等系列疾病。

老化过程中cGAS-STING通路异常与疾病（Front. Immunol. 2023）

系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮是典型的多系统自身免疫性疾病，患者可能出现自身抗体，血细胞减少，血管炎，浆膜炎，关节炎，肾炎，皮疹和神经精神改变，以及弥漫性肺泡出血（一种罕见但可能致命的并发症）。

狼疮具有I型干扰素病的特征。异常核酸信号传导导致干扰素生成增加、浆细胞样树突状细胞 （pDC） 成熟、促进自身反应性 B 和 T 细胞。

狼疮中有许多潜在的致病核酸来源，包括来自受损细胞的染色质、线粒体、逆转录 RNA 和中性粒细胞外捕网。

很多焦点已经放在toll样受体（TLR），作为内吞DNA和含DNA的免疫复合物的传感器，特别是在pDC，现在越来越多的研究开始关注STING通路，特别是在感知未能被自噬清除的线粒体DNA和存在于凋亡衍生膜囊泡中的dsDNA。

由于TLR和STING信号都与狼疮有关，并且它们共享几种下游效应，因此合理的方法是利用“覆盖两种通路”的疗法。羟氯喹被认为分别通过对内体酸化和cGAS DNA结合的影响来损害TLR和STING信号传导，是狼疮治疗的基石。

另一种方法是靶向TLR和STING途径会聚的干扰素信号传导。在针对狼疮肾外表现的II期试验中，巴瑞克替尼（JAK抑制剂）在改善关节炎和皮疹症状方面显示出一定的获益。同时，IFNab受体拮抗剂anifrolumab治疗不受控制的狼疮（（TULIP）-2试验），与安慰剂相比，BICLA应答率更大（47.8%对31.5%;p=0.001）。

DNAaseII缺乏症

DNAseII缺乏症于2017年首次被临床描述，病因是溶酶体室中降解dsDNA的DNAseII核酸酶功能丧失。到目前为止，来自三个家族的4名患者已被描述为DNASE2基因的双等位畸形变异（Y95C、G116A和D121A），出现新生儿贫血和胆汁淤积性肝炎，在最初几个月后消失，后来的特征不同，包括自身炎症、无菌发热、学习困难、肾小球肾炎、血管炎、关节病、慢性肠道炎症等。

虽然DNAseII是一种内体核酸酶，但据推测，其缺乏导致dsDNA在内溶酶体中的积累，最终导致其破裂，暴露于细胞质中的cGAS。

鉴于报告的患者较少且表现不一，因此没有一致的治疗方案。在四名所述患者中的一名中尝试了JAK1 / 2抑制剂baricitinib，并导致细胞计数，胃肠道症状和内分泌功能的临床改善。

艾卡迪综合征 （Aicardi-Goutieres syndrome，AGS）

AGS是一种遗传异质性疾病，最常见的原因是核酸酶和相关酶（例如TREX1，SAMDH1，RNASEH2A，2B和2C）的突变。婴儿期患者出现癫痫发作、无菌性发热和发育停滞。神经系统损伤是AGS最严重部分，但也可能存在血管炎以及自身抗体和自身免疫的后期发改变。

Dev Med Child Neurol (2020) 

AGS与I型干扰素产生增加有关，被认为是一种“I型干扰素病”。星形胶质细胞直接，慢性暴露于IFNa会导致细胞变化，从而降低其稳定性和增殖，并促进反应性胶质增生。 AGS中脑脊液中的IFNa水平高于SAVI和其他I型干扰素病，而血浆IFNa则相反。

动物模型的研究表明，STING触发非造血组织产生干扰素，驱动随后T细胞和B细胞耐受性的丧失。虽然没有AGS模型能够完全捕获人类疾病的临床表型，但巴瑞克替尼治疗是有效的。

COPA综合征

COPA（COATOMER PROTEIN COMPLEX,SUBUNIT ALPHA）综合征是一种常染色体显性遗传疾病，最初于2015年描述，以COPa蛋白中的缺陷命名，该缺陷参与COPI七聚体（a，b，b'，d，ε，g，z）复合体参与高尔基体到ER的贩运。

STING贩运（Front. Immunol 2022）

虽然它不完全渗透，但100% 的受累患者会发展为肺部疾病（囊性、出血性、间质性肺疾病），一小部分患者会发展为关节炎和肾脏疾病（分别为 ~86% 和 20%）。

婴儿STING相关性血管病变 （SAVI）

SAVI 是一种常染色体显性遗传疾病，最初于 2014 年描述，由 STING的gain-of-function引起，临床特征是血管炎。患者在身体循环不良的部位（例如脸颊、鼻子、手指）出现紫色、鳞状病变，可发生溃疡。 在组织学上，有白细胞破碎性血管炎和微血栓性血管病。 除内皮细胞和免疫细胞外，肺支气管上皮细胞和2型肺细胞具有高表达的STING，肺部疾病严重，伴有囊性和出血性特征。 可能存在多关节炎 （20%） 等其他特征。

实验室检查通常显示抗核抗体 （ANA）、抗中性粒细胞胞浆抗体 （ANCA）、类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体和抗磷脂抗体呈阳性。 干扰素刺激基因也有所增加（也是I 型干扰素病）

接受JAK抑制剂治疗的患者，部分患者肺部疾病有所改善。但是 SAVI 的病理生理学非常复杂，先天免疫和适应性免疫的多种成分失调，故 JAK抑制剂临床获益结果不一致。

参考资料

Schmitz CRR, Maurmann RM, Guma FTCR, Bauer ME and Barbe´ -Tuana FM (2023) cGAS-STING pathway as a potential trigger of immunosenescence and inflammaging. Front. Immunol. 14:1132653. doi: 10.3389/fimmu.2023.1132653 Wobma H, Shin DS, Chou J and Dedeog˘ lu F (2022) Dysregulation of the cGAS-STING Pathway in Monogenic Autoinflammation and Lupus. Front. Immunol. 13:905109. doi: 10.3389/fimmu.2022.905109 Crow YJ, Shetty J, Livingston JH. Treatments in Aicardi-Goutieres Syndrome. Dev Med Child Neurol (2020) 62(1):42–7. doi: 10.1111/dmcn.14268 Wang Y, Wang F, Zhang X. Sting-Associated Vasculopathy With Onset in Infancy: A Familial Case Series Report and Literature Review. Ann Transl Med (2021) 9(2):176. doi: 10.21037/atm-20-6198

来源： 闲谈 Immunology 2023-06-13