2023年上半年降糖领域的交易及临床进展

交易汇总

2023年上半年，在降糖领域共产生9笔交易，可统计首付款约3.15亿美元，总交易金额高达37.5亿美元。其中以Novo Nordisk作为受让方产生的交易最多，数量为2笔；交易金额最高的三笔，分别Novo Nordisk与Aspect（26.75亿美元）、Novo Nordisk与Dewpoint Therapeutics（7.45亿美元）、CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals（3.3亿美元）。

1、诺和诺德与Aspect达成合作，专注于开发生物打印组织疗法        

4月12日，诺和诺德与Aspect达成合作、开发和许可协议。根据协议条款，诺和诺德将获得全球独家许可，使用Aspect的生物打印技术开发多达4种治疗糖尿病和/或肥胖症的产品。Aspect将获得7500万美元的初始付款，包括预付款、研究资金等。Aspect还有资格获得每个产品未来高达6.5亿美元的开发、监管、商业和销售里程碑付款，以及未来产品销售的分级版税。    

此次合作将利用Aspect的专有生物打印技术以及诺和诺德在干细胞分化、细胞治疗开发和制造方面的专业知识和技术；这可能是1型糖尿病患者的一种变革性治疗方法。Aspect通过其full-stack组织治疗性平台来创造这些下一代细胞疗法，该平台结合了Aspect专有的生物打印技术、治疗性细胞、生物材料和计算机设计，可以允许开发一类新型的基于细胞的药物，其被设计为具有生物功能并适合外科植入，同时这类药物被封装以保护其不受人体免疫反应影响。  

2、Novo Nordisk与Dewpoint达成合作，探索生物分子冷凝物领域  

3月22日，诺和诺德与Dewpoint Therapeutics建立研发合作关系，利用Dewpoint公司与生物分子凝集物有关的发现平台确定候选药物，以治疗胰岛素抵抗和糖尿病并发症。该协议的范围包括针对可能参与胰岛素抵抗和胰岛素敏感性机制的多个新凝集物目标发现潜在的小分子药物。    

根据这项合作，Dewpoint公司有资格在短期内获得高达5500万美元的资金，其中包括预付款、研究资金和两个项目的潜在研究里程碑；此外，Dewpoint公司还有资格获得高达6.9亿美元的临床、商业和销售里程碑，以及两个商业产品的版税。    

Dewpoint是生物分子凝聚物药物发现的先驱，他们开发了专门的平台以发现凝聚物靶点和对凝聚物具有修饰能力的分子（condensate modifiers），有望解决复杂疾病和以前无法治疗的疾病。随着该领域的发展，出现了凝聚物修饰分子设计的新规则，为不治之症的创新疗法带来了希望。    

3、Vertex 与CRISPR 达成一项新协议，共同开发针对1型糖尿病（T1D）的低免疫细胞疗法    

3月27日，Vertex与CRISPR达成一项新的非独家许可协议，将利用CRISPR的基因编辑技术（CRISPR/Cas9）加速Vertex针对1型糖尿病（T1D）的低免疫细胞疗法的开发。根据协议条款，Vertex将向CRISPR支付1亿美元预付款，高达2.3亿美元的研发里程金，以及该协议产生的任何未来产品的版税。    

Vertex是一家全球性的生物技术公司，致力于为患有严重疾病的人创造变革性的药物。该公司拥有多个已获批的药物，能够治疗囊性纤维化（CF）的根本原因，且在CF中有几个正在进行的临床和研究项目。除此以外，Vertex公司在其他严重疾病中也具有强大的研究性小分子、细胞和基因疗法的临床管线，包括镰状细胞贫血病、β地中海贫血、APOL1介导的肾病、疼痛、1型糖尿病和α-1抗胰蛋白酶缺乏症。    

4、阿斯利康收购Quell，用于开发调节性T细胞(Treg)疗法      

6月9号，阿斯利康与Quell Therapeutics达成协议，以开发多种工程调节性T细胞（Treg）细胞疗法，这些疗法有可能治愈1型糖尿病（T1D）和炎症性肠病（IBD）。根据协议条款，Quell将从阿斯利康获得8500万美元的预付款，以及高达20亿美元的开发和商业化里程款。双方将利用Quell专有的Treg细胞工程模块工具箱，开发用于自身免疫性疾病的自体多模块Treg细胞候选疗法。    

Quell成立于2019年，专注于CAR-Treg 细胞疗法候选药物研发。公司采用专有的创新技术在基因水平改造Tregs，以增强其抗原特异性的靶向性，该技术可以将Tregs引导至体内的靶向器官，将其抑制潜力集中在需要的地方。这些体外的工程Tregs可用于抑制患者的过度免疫活动，从而有机会治疗自身免疫性和炎症性疾病的患者，并且有预防器官排斥的应用潜力。    

公司主要候选药物QEL-001正在开发中，用于诱导肝移植后的手术耐受，QEL-001有潜力保护移植后的肝脏，而无需慢性免疫抑制药物。Quell也在推进神经炎症和自身免疫性疾病的其他项目。    

5、华东医药和SCOHIA就SCO-094及其衍生产品扩大战略合作        

2月22日，华东医药全资子公司杭州中美华东与日本SCOHIA就GLP-1R和GIPR双激动剂SCO-094及其衍生产品在全球范围内扩大战略合作。此前，中美华东和SCOHIA于2021年6月1日签署了产品独家许可协议。根据协议约定，中美华东获得SCOHIA在研产品SCO-094在中国、韩国、澳大利亚等25个亚太国家和地区（不含日本）的独家开发、生产及商业化权益。本次中美华东和SCOHIA签署了新的合作协议，将合作范围进一步扩大，中美华东将获得SCO-094及其衍生产品在全球（包括日本）的独家开发、生产及商业化权益。    

SCO-094是一种GLP-1/GIP双靶点激动剂，临床前研究表明，SCO-094具有较强靶点结合活性和细胞生物活性。动物模型显示其具有强大的降糖效果，减肥及改善肝功能、降低甘油三酯和抑制肝脏脂肪变性作用，支持其对糖尿病、减肥、NASH等适应症的临床开发。目前，SCO-094已在英国开展Ⅰ期临床试验。  

临床汇总

上半年，在降糖领域共更新临床40余项，其中以III期临床更新最多，共更新20项，另有II/III期临床1项，II期临床8项，I/II期临床1项，I期临床6项。涵盖的靶点包括GLP-1R、SGLT2、insulin、DPP-4等。

（一）GLP-1R

GLP-1是肠黏膜L细胞在人进食后产生的一种内源性激素，以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛素分泌，参与人体血糖稳定调节。GLP-1受体广泛分布于全身多个器官或组织，除胰腺外还包括中枢神经系统、胃肠道、心血管系统、肝脏、脂肪组织、肌肉等，GLP-1通过对GLP-1R的靶向作用在人体的多种部位发挥作用。在胰腺，GLP-1可以促进胰岛素的分泌，同时增加全身胰岛素敏感性，同时GLP-1还作用于胰岛A细胞，减少胰高血糖素的释放，二者共同调节血糖，而不会出现低血糖的风险，这使得GLP-1R成为非常热门的降糖药靶点。随着研究的深入，GLP-1被发现不仅仅具有对血糖的调节作用，它还具有减重、心血管保护等多重代谢调节作用。    

然而，随着替西帕肽等药物数据的更新，多靶点已经显现出比GLP-1单靶向更高的降糖减重药效；此外，由于糖尿病、肥胖往往伴随着其他脏器或代谢疾病，例如肝肾纤维化、心力衰竭等，故多适应症同时研发也是药企研发一大趋势。

1、司美格鲁肽    

司美格鲁肽是一款长效GLP-1类似物。2021年4月，司美格鲁肽在中国内地获批，用于治疗成人2型糖尿病及降低2型糖尿病合并心血管疾病患者的心血管不良事件风险。在一项随机、双盲、国际多中心的III期临床中，评估与安慰剂组相比，每周1次皮下注射的司美格鲁肽（2.4mg）在超重/肥胖同时患有或未患有2型糖尿病患者中的有效性和安全性。结果显示：早16个国家的1961人使用司美格鲁肽之后，平均体重减轻了15.3公斤，大约四分之三的人体重减轻了10%以上，超过三分之一的人减轻20%以上。2022年，Wegovy的销售额为9亿美元，2023年一季度销售额约为6.6亿美元，同比增长211%。    

6月3日，CDE显示，诺和诺德司美格鲁肽注射液新适应症提交上市申请，推测此次申报的适应症为减重适应症，即作为低卡路里饮食和增加体力活动的辅助治疗用于初始体重指数(BMI)≥30kg/m2(肥胖)，或≥27kg/m2且<30kg/m2(超重)并且伴有至少一种与超重相关合并症的成人患者。

2、苏帕鲁肽    

苏帕鲁肽是我国首个国产自主知识产权的人源化长效GLP-1受体激动剂，能促进胰岛素的分泌，促进胰岛 β 细胞再生，提升胰岛 β 细胞质量，是具有标本兼治潜力的治疗手段。目前，银诺医药正对苏帕鲁肽在2型糖尿病(T2DM)，肥胖和NASH等代谢病领域开展积极的研发布局。

2023年1月，银诺医药宣布YN011-301、YN011-302两项3期临床研究在前24周双盲治疗期达到主要疗效终点。两项研究共获得超过110个研究中心的支持，超过1100名2型糖尿病患者参与。结果显示：苏帕鲁肽单药治疗24周后糖化血红蛋白相对基线降低超过2.0%，显著优于安慰剂组，疗效显著；此外，治疗24周期间低血糖发生率低于2%，具有良好的安全性和耐受性。

3、替尔泊肽

替尔泊肽是一款GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）和GLP-1受体双重激动剂，将两种肠促胰岛素的作用整合到一个新分子中，GIP除了可以在高血糖状态下抑制胰高血糖素分泌，还会在低血糖状态下增加胰高血糖素释放。2022年5月，FDA批准其上市，适应症为Ⅱ型糖尿病。2023 年 2 月，替尔泊肽在中国肥胖或超重成人中开展的 3 期试验达到主要终点和所有关键性次要终点，总体安全性与先前试验报道相似，未发现新的安全性信号。    

4月27日，礼来公布Tirzepatide治疗肥胖或超重的2型糖尿病成人患者的SURMOUNT-2研究数据，结果显示：较高剂量(15mg)的Tirzepatide可帮助患者在72周内减轻15.7%的体重，即15.6kg，而较低剂量(10mg)的Tirzepatide可使患者体重减轻13.4%，即13.5kg；达到共同主要终点和所有关键次要终点。安全性方面，由于不良事件而中止治疗的比例分别为3.8％(10mg)，7.4％(15mg)和3.8％(安慰剂)。亦是糖尿病肥胖最好的减重数据。

（二）SGLT2

1、加格列净

加格列净是四环医药自主研发的一款治疗糖尿病的葡萄糖钠协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂，已经获得中国、美国、欧洲、日本和韩国专利权，用于治疗2型糖尿病。2023年2月，四环医药的新药加格列净片上市申请获得CDE受理。若能获批上市，将成为继恒瑞脯氨酸恒格列净片之后，第2款中国自主研发的SGLT-2抑制剂类药物。

2、enavogliflozin    

Enavogliflozin适用于单药治疗、与二甲双胍（Metformin）联合治疗以及与二甲双胍和吉格列汀（Gemigliptin）联合治疗。2022年12月，enavogliflozin在韩国获批治疗2型糖尿病。4月4日，Daewoong展示一项为期24周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期试验，以评估enavogliflozin在治疗韩国2型糖尿病患者方面的疗效和安全性。研究显示：（1）服用enavogliflozin后第，24周糖化血红蛋白（HbA1c）水平的变化相对于安慰剂具有显著的优势。（2）有治疗性血糖反应（HbA1c<7%或<6.5%）的受试者比例具有统计学意义（P<0.0001）。另外，两组之间的不良事件、药物不良反应和严重不良事件的发生率并没有明显差异。

（三）insulin              

1、依柯胰岛素    

依柯胰岛素（icodec）是一种长效基础胰岛素类似物，该药在设计时降低了对胰岛素受体的亲和力，同时引入脂肪酰基修饰，从而获得了长达196小时的半衰期。注射后，icodec能够与白蛋白紧密、可逆结合，行成“循环存储库”，从而可以持续、稳定地释放胰岛素，满足患者一整周的基础胰岛素需求。

2023年5月，诺和诺德递交了依柯胰岛素注射液的上市申请，拟用于一周一次皮下注射治疗1型与2型糖尿病患者。该NDA的提交是基于ONWARDS临床试验，该试验由6项全球3a期临床试验组成，涉及4000多名成人1型或2型糖尿病患者。

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