全球新药进展早知道6.17

药物研发进展

1.呋喹替尼欧洲上市申请获受理，3期临床结果于《柳叶刀》发表

6月16日，武田（Takeda）与和黄医药宣布，欧洲药品管理局（EMA）已确认并受理呋喹替尼用于治疗经治转移性结直肠癌成人患者的新药上市申请；同时，该产品治疗经治转移性结直肠癌的3期FRESCO-2研究结果于《柳叶刀》发表。FRESCO-2研究显示呋喹替尼降低患者死亡风险达34%，该数据支持了该药2023年在美国、欧洲和日本提交监管注册申请。呋喹替尼是一种高选择性、强效的口服血管内皮生长因子受体（VEGFR）-1、-2及-3抑制剂，其独特设计使其激酶选择性更高，旨在尽可能地降低脱靶毒性、改善耐受性及对靶点提供更稳定的覆盖。此前，该药已在中国获批用于既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者，包括既往接受过抗VEGF治疗或抗EGFR治疗（RAS野生型）的患者。2023年3月，武田与和黄医药达成独家许可协议，在除中国大陆、香港和澳门地区以外的全球范围内进一步推进呋喹替尼针对所有适应症的开发和商业化。2023年5月，美国FDA受理呋喹替尼用于治疗经治转移性结直肠癌成人患者的新药上市申请，并授予其优先审评资格，此次呋喹替尼在欧洲递交的上市许可申请包含了3期FRESCO-2研究以及中国3期FRESCO研究的结果。FRESCO-2研究是一项在美国、欧洲、日本及澳洲开展的3期国际多中心临床试验（MRCT），旨在探索呋喹替尼联合最佳支持治疗对比安慰剂联合最佳支持治疗用于治疗经治转移性结直肠癌患者。FRESCO-2研究达到了主要终点及关键次要终点，研究显示呋喹替尼治疗在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）方面均达到具有统计学意义和临床意义的显著改善。此外，呋喹替尼在患者中的耐受性普遍良好。

2.首款CRISPR/Cas9基因编辑疗法有望年内获批上市

近日，Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics宣布，美国FDA已受理exagamglogene autotemcel（exa-cel）的生物制品许可申请（BLA），用于治疗严重镰状细胞病（SCD）和输血依赖性地中海贫血（TDT）。FDA授予SCD适应症优先审评资格，PDUFA日期为2023年12月8日，TDT适应症的PDUFA日期为2024年3月30日。Exa-cel是一款自体、体外CRISPR/Cas9基因编辑疗法。通过在体外对患者的造血干细胞进行改造，使红细胞中产生高水平的胎儿血红蛋白（HbF）。HbF是可以携带氧气的血红蛋白，在出生时自然存在。通过exa-cel治疗，可以提高HbF水平，有可能缓解TDT患者的输血需求，并减少SCD患者的疼痛和血管闭塞性危象（VOC）。它已获得美国FDA授予治疗TDT和SCD的再生医学先进疗法（RMAT）认定、以及快速通道和孤儿药资格。6月9日，两家公司宣布CLIMB-111和CLIMB-121研究达到了主要终点和次要终点，这两项研究旨在评估单剂量exa-cel分别用于12-35岁TDT或SCD患者的安全性和有效性，这些患者以VOCs复发为特征。所有接受exa-cel治疗的患者均表现出临床获益，这些数据证明exa-cel具有潜在的变革性。Exa-cel的安全性总体上与busulfan和自体造血干细胞移植的非清髓性预处理一致。所有患者均在输注exa-cell后植入中性粒细胞和血小板。Exa-cel正在进行的III期开放标签试验（CLIMB-141和CLIMB-151）旨在评估单剂量exa-cel在2-11岁TDT或SCD患者中的安全性和有效性。Exa-cel目前正在进行的IIIb期CLIMB-161试验，是为了支持在潜在批准和上市后的扩大生产规模。

3.一线治疗NSCLC！基石药业抗PD-L1单抗3期结果在Nature子刊发表

6月16日，基石药业宣布，《自然》子刊Nature Cancer在线发表了抗PD-L1单抗择捷美（舒格利单抗注射液）一线治疗IV期非小细胞肺癌（NSCLC）的注册性临床研究GEMSTONE-302的总生存期（OS）期中分析结果。舒格利单抗是由基石药业开发的一种全人源全长抗PD-L1单克隆抗体，在患者体内产生免疫原性及相关毒性的风险低。目前，该产品用于治疗同步或序贯放化疗后未出现疾病进展的、不可切除、III期NSCLC患者以及联合化疗一线治疗转移性鳞状和非鳞状NSCLC患者的适应症已在中国获批上市；该产品用于治疗复发难治性结外NK/T细胞淋巴瘤、联合化疗一线治疗无法手术切除的局部晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌、联合化疗一线治疗无法手术切除的局部晚期，复发或转移性食管鳞癌的新适应症上市许可申请已获NMPA受理。GEMSTONE-302研究是一项多中心、随机、双盲的3期临床试验，旨在评估舒格利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗，在未经一线治疗的、IV期NSCLC患者中的有效性和安全性。该试验主要研究终点为研究者评估的疾病无进展生存期（PFS）；在意向治疗人群中，试验组的中位无进展生存期（PFS）为9.0个月，而安慰组为4.9个月，2年PFS率分别为20.8% vs 7.3%。亚组分析显示，在PD-L1≥1%的患者中，两组的中位PFS分别为10.9个月 vs 4.9个月。安全性结果与先前报道的结果一致。GEMSTONE-302研究的主要研究者、文章通讯作者、同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授表示：“延长OS是肿瘤治疗的最终目标和疗效评估的金标准。此次发表在Nature Cancer上的研究结果显示，择捷美联合化疗无论在鳞癌或非鳞癌亚型的晚期肺癌患者中均展示出了持久的临床获益，显著改善了患者的OS，并具有良好的安全性。

4.因出现患者死亡， NaPi-2b ADC两项临床研究被FDA部分暂停

6月15日，Mersana宣布，因出现5例患者死亡事件，FDA暂停了其在研NaPi-2b ADC UpRi两项卵巢癌临床研究UP-NEXT和UPGRADE-A的新患者招募。UP-NEXT研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床，旨在评估UpRi单药治疗NaPi2b阳性、铂类敏感的复发性卵巢癌患者的疗效和安全性，计划纳入350名受试者，按2：1分组接受UpRi和安慰剂治疗。UPGRADE-A研究是一项开放、多中心、剂量递增和扩展的I期临床，旨在评估UpRi联合卡铂治疗卵巢癌的安全性、药动学和ADC活性，计划纳入48名受试者。FDA本次暂停UP-NEXT和UPGRADE-A两项研究的原因是：Mersana提交的安全性报告中，虽然大多数出血病例为低度出血，但观察到了5例5级(致命)出血事件。针对铂类耐药卵巢癌的UPLIFT研究已于2022年10月完成患者招募，Mersana预计在今年8月初披露相关数据。无独有偶，今年3月，该公司的XMT-2056在I期试验中因出现治疗相关5级（致命）严重不良事件（SAE）而被FDA暂停临床开发。XMT-2056是一款STING激动型ADC，2022年8月被GSK高价引进，首付款为1亿美元，行使选择权后的里程碑付款最高为13.6亿美元。

5.头对头恩美曲妥珠单抗！科伦博泰启动HER2 ADC III期临床

6月15日，药物临床试验登记与信息公示平台官网显示，科伦博泰登记了一项注射用A166对比注射用恩美曲妥珠单抗（T-DM1）在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者中的随机、开放、对照、多中心III期临床试验。该研究旨在评估A166（trastuzumab botidotintra）相较于T-DM1在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者中的有效性，计划入组356名受试者，随机分组接受A166和T-DM1治疗。主要终点是由BICR采用RECIST 1.1评估的PFS（无进展生存期），次要终点包括OS（总生存期）、1年生存率、2年生存率和3年生存率、研究者评估的PFS以及BICR和研究者评估的ORR（客观缓解率）、DCR（疾病控制率）、DOR（缓解持续时间）和CBR（临床获益率）等。A166是科伦博泰开发的一款靶向HER2的创新抗体偶联药物（ADC），能够靶向HER2表达的肿瘤细胞，通过内吞进入细胞后，在胞内溶酶体中切割并释放毒素分子高效杀伤肿瘤细胞，兼具抗体药物的靶向性以及传统化疗药物的高杀伤性等特点。该产品的上市申请已在今年5月获药监局受理，用于既往经二线及以上抗HER2治疗失败的HER2阳性不可切除的局部 晚期、复发或转移性乳腺癌。T-DM1是罗氏开发的一款HER2 ADC，早在2013年2月就已获FDA批准二线治疗HER2阳性乳腺癌，2020年1月开始进入中国市场。

6.诺诚健华公布奥布替尼治疗淋巴瘤最新数据

6月16日，诺诚健华宣布在第17届国际恶性淋巴瘤会议（ICML）上公布了布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂奥布替尼的最新临床数据。奥布替尼是诺诚健华研发的1类新药，是具高度选择性的新型BTK抑制剂，旨在用于治疗血液肿瘤及自身免疫性疾病。该药于2020年12月在中国附条件获批用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、以及复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）两项适应症。2022年11月，奥布替尼在新加坡获批用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤患者。2023年4月，奥布替尼在中国获批用于治疗复发/难治性边缘区淋巴瘤（MZL）患者。除此之外，诺诚健华正在中国和美国开展以奥布替尼作为单独用药或联合用药的多中心、多适应症临床试验，如一线治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤MCD亚型等适应症。在海外，奥布替尼获得美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL），目前已完成患者入组。在中国开展的一项前瞻性、多中心、单臂2期POLARIS研究，评价奥布替尼联合来那度胺和利妥昔单抗一线治疗MCL患者。此项研究旨在探索奥布替尼联合来那度胺和利妥昔单抗一线治疗MCL患者的疗效和安全性。初步研究数据表明，奥布替尼联合来那度胺和利妥昔单抗具有协同抗肿瘤活性，安全性良好。公开资料显示，MCL是B细胞非霍奇金淋巴瘤的一种亚型，由淋巴结滤泡套区B淋巴细胞的恶性转化而引起。MCL最常见于中位年龄60岁的男性，多数患者在诊断时处于疾病晚期。MCL一线血液免疫治疗后有较高的应答率，但多数患者复发并需要后续治疗。

7.ORR达69%！百济神州口头报告BTK抑制剂最新数据

6月15日，百济神州宣布，将在第17届国际恶性淋巴瘤会议（ICML）上公布BTK抑制剂泽布替尼多项临床研究的最新数据。其中，2期ROSEWOOD试验的更新分析将在ICML会议期间以口头报告的形式发表。数据显示，泽布替尼联合新一代抗CD20单抗奥妥珠单抗在既往接受过多线治疗的复发/难治性滤泡性淋巴瘤（FL）患者中产生有临床意义的抗肿瘤活性，总缓解率（ORR）达到69%（vs 45.8%），总体耐受性良好。ROSEWOOD研究是一项泽布替尼联合奥妥珠单抗对比奥妥珠单抗单药治疗复发/难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤患者的2期临床研究。此次更新数据显示，中位随访时间为20.2个月时，泽布替尼联合奥妥珠单抗组的总缓解率（ORR）为69%，奥妥珠单抗单药治疗组为45.8%；泽布替尼联合奥妥珠单抗治疗组的完全缓解率（CR）为39.3%，奥妥珠单抗单药治疗组为19.4%。联合治疗组中，任何等级的非血液学治疗中出现的不良事件发生频率较高（差异>5%）的为瘀点（6.3% vs 0%）和带状疱疹感染（6.3% vs 0%）；相较而言，接受奥妥珠单抗单药治疗的患者中，发生率较高的为发热（13.3% vs 19.7%）和输液相关反应（2.8% vs 9.9%）。百济神州血液学首席医学官Mehrdad Mobasher博士表示：“在ICML会议上呈现的数据提供了更多证据，进一步印证了我们对泽布替尼的信心。值得注意的是，中位随访时间为20.2个月时的一次更新分析结果，强化了此前泽布替尼联合奥妥珠单抗在2期ROSEWOOD试验中所取得的结果。“

8.罗氏旗下基因泰克宣布CD20/CD3双抗在美国获批

6月15日，罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）宣布，美国FDA已批准Columvi（glofitamab-gxbm）用于复发或难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）或由滤泡性淋巴瘤引起的大B细胞性淋巴瘤（LBCL）成年患者的治疗，这些患者经过二线或多线的系统治疗。1/2期NP30179关键研究显示，Columvi治疗后患者获得持久反应，总缓解率为56%，完全缓解率为43%，中位缓解持续时间为1.5年。Columvi是一款能够同时靶向CD3与CD20的双特异性抗体。该T细胞衔接双特异性抗体具有创新的2：1结构形式，包含靶向T细胞表面CD3蛋白的一个蛋白域和与B细胞表面CD20蛋白结合的两个蛋白域，此双重靶向策略可使T细胞靠近B细胞，并活化T细胞以释放癌细胞毒杀蛋白。FDA的加速批准是基于Columvi在1/2期NP30179研究中的积极结果，该研究在132例既往治疗后复发或难治的DLBCL患者中开展，包括约三分之一既往接受过CAR-T细胞治疗的患者。此外，83%的患者在近期治疗中属于难治类型。该试验结果指标包括独立审评委员会评估的完全缓解率（主要终点），以及总缓解率、缓解持续时间、无进展生存期、安全性和耐受性（次要终点）。结果显示，接受Columvi固定持续时间治疗的患者获得了持久缓解，56%（74/132）的患者获得了总体缓解（OR），43%的患者获得了完全缓解（CR）。超过三分之二的应答者持续应答至少9个月。总缓解率是完全缓解率（癌症的所有体征和症状消失）与部分缓解率（体内癌症量减少）之和。中位缓解持续时间为1.5年（18.4个月）。NP30179研究的数据已于近期发表在《新英格兰医学杂志》上。临床试验证明，Columvi可以为复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者提供一个通过固定持续时间免疫疗法获得完全缓解的机会，并且这种缓解可以在其治疗结束后潜在地持续。

行业资讯

赛诺菲“all in”人工智能，这将如何变革新药研发？

日前，赛诺菲（Sanofi）宣布在全公司范围内的数字化转型中迈出了下一步——全面推广其人工智能应用plai。新闻稿指出，该应用是赛诺菲与Aily Labs合作开发的，可以提供实时数据交互，并在赛诺菲所有活动中提供前所未有的360度全景视图，以支持成千上万的团队决策者在简单、现代的数字化用户体验中做出明智的决策。plai是赛诺菲与人工智能（AI）平台公司Aily Labs共同开发的app，这款应用汇聚了公司内部跨职能的可用数据，并利用AI的力量提供及时的洞见和个体化的假设场景（"what if" scenarios）分析，以支持成千上万的赛诺菲团队决策者在简单和现代的数字用户体验中做出明智的决定。在新闻稿中，赛诺菲表示plai是全公司数字化转型和数据民主化进程中必不可少的驱动因素。基于AI的工具帮助赛诺菲团队做出更好、更快的数据驱动决策，从而提高整个价值链的生产效率：从研究到临床运营、再到生产和供应，以及业务分析。在研究领域，赛诺菲建立了多个AI项目，通过改进预测建模和将耗时的活动自动化来大幅缩短研究时间。因此，AI使研发团队能够将开创性的研究过程从几周缩短到仅仅几个小时，并将免疫学、肿瘤学或神经病学等治疗领域的潜在靶点识别提高20%到30%。AI还加速了mRNA研究的进展。为了让mRNA疫苗到达其指定的细胞并产生抗病毒蛋白，必须通过一种特殊的药物递送系统，即脂质纳米颗粒来运载。赛诺菲拥有大型的脂质纳米颗粒库，研发团队通过AI创建数字模型来预测最强效的纳米颗粒选择，可以将预测过程从数月减少到几天。在临床运营中，数字化程度的提高以及对plai洞察力的利用赋予赛诺菲团队重新思考如何进行更好的临床试验的能力。例如，研发团队可以为其目标群体找到并建立更方便的新试验地点，为那些以往受到较少关注的社区提供参与临床研究的机会。随着更多人的参与，赛诺菲将继续努力实现未来所有试验都能反映那些受疾病影响最大人群的多样性的美好愿景。

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