分析弥漫性大B细胞淋巴瘤患者肿瘤内恶性细胞的异质性

了解肿瘤异质性和肿瘤免疫微环境(TIME)内的免疫浸润对免疫疗法的创新至关重要。

2023年6月12日，中国科学技术大学林俊、瞿昆及程传东共同通讯在Cell Discovery（IF=38）在线发表题为“Single-cell landscape of primary central nervous system diffuse large B-cell lymphoma”的研究论文，该研究结合单细胞转录组学和染色质可及性测序，分析了原发性中枢神经系统弥漫性大B细胞淋巴瘤(PCNS DLBCL)患者肿瘤内恶性细胞的异质性和TIME的免疫特性。该研究展示了与肿瘤促进途径、细胞周期和B细胞免疫反应相关的多种恶性程序。通过整合来自独立的系统性DLBCL和滤泡性淋巴瘤队列的数据，揭示了与PCNS DLBCL独特相关的RNA剪接活性异常升高的促生存程序。

在PCNS/活化B细胞DLBCL中反复出现的浆母细胞样程序预示着更差的预后。此外，PCNS DLBCL中克隆扩增的CD8 T细胞经历了从预衰竭样状态到衰竭的转变，并且表现出比系统性DLBCL更高的衰竭特征评分。因此，该研究揭示了PCNS DLBCL患者预后不良的潜在原因，这将促进靶向治疗的发展。

原发性中枢神经系统弥漫性大B细胞淋巴瘤(PCNS DLBCL)是一种罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，组织学上占非HIV相关原发性中枢神经系统淋巴瘤的大多数(90%)。近年来，PCNS DLBCL的治疗取得了重大进展。自体干细胞移植或全脑放疗后的MATRix方案证明了其有效性，可达到约80%的2年无进展生存率。然而，尽管取得了这些进展，治疗耐药和复发仍然很常见，并导致PCNS DLBCL患者预后不良，5年生存率仅为30% - 40%。2000年，Alizadeh等根据起源细胞(cell of origin, COO)将DLBCL分为生发中心B细胞样DLBCL (GCB-like)和活化B细胞样DLBCL (ABC-like)两种亚型。尽管PCNS DLBCL在形态学上与全身性/脑外DLBCL相似，但先前的证据表明，与全身性DLBCL相比，PCNS DLBCL具有不同的分子特征和亚型，并且DLBCL肿瘤间免疫浸润具有广泛的异质性。然而，PCNS DLBCL个体肿瘤内的异质性仍不清楚，这一点已被强调为其对耐药和肿瘤复发的重要贡献。

使用scRNA-seq、V(D)J谱和scATAC-seq对PCNS DLBCL TIME进行表征（图源自Cell Discovery ）

高通量单细胞测序技术为评估肿瘤内异质性和肿瘤免疫微环境(TIME)内的免疫浸润提供了前所未有的途径。最近已经努力解决通过单细胞RNA测序来解决脑外B细胞淋巴瘤和系统性DLBCL的异质性。值得注意的是，浸润性T细胞亚群的检查点分子表达已在FL和经典霍奇金淋巴瘤中得到证实。然而，在单细胞分辨率下解决PCNS DLBCL患者恶性细胞和肿瘤浸润免疫细胞复杂性的研究有限。此外，也缺乏在单细胞水平上对PCNS和系统性DLBCL进行综合分析，以提供对PCNS DLBCL更广泛的了解。该研究通过对接受手术切除的患者进行单细胞转录组和染色质可及性分析，描绘了PCNS DLBCL患者的TIME景观。发现表型上单克隆或寡克隆恶性B细胞表现出异常的表达程序。例如，浆母细胞样程序与较差的预后相关。此外，对恶性PCNS DLBCL细胞和脑外B细胞淋巴瘤的综合分析支持PCNS DLBCL特异性BCL2高表型的存在，该表型具有促进肿瘤的特征。此外，观察到，与全身性DLBCL相比，PCNS DLBCL患者的肿瘤浸润CD8 T细胞的衰竭特征表达水平更高，这可能是PCNS DLBCL患者预后不佳的潜在原因之一。

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