【衡道丨笔记】EGFR基因第20外显子突变

上期课程回顾

上一期“复旦大学附属中山医院病理科31周年系列公开课”的课程中，侯英勇老师分享了   EGFR基因第20外显子突变相关内容。摘要如下：

内容摘要

1、检测先行——EGFR ex20ins的精准检测是靶向治疗的基石

EGFR ex20ins突变的位置在C-螺旋的C端或紧跟C-螺旋的P环大多发生在C-螺旋后的P环；

迄今为止，世界上已报道120余种EGFR ex20ins氨基酸序列亚型，与常见EGFR突变相比，EGFR ex20ins显示出更高的异质性。

EGFR驱动突变主要见于18号·21号外显子;

19号外显子缺失和21号外显子突变(即常见突变)约占突变的85%，EGFR ex20ins为第三大EGFR突变，约占2.26%。

与常见EGFR突变相比，EGFR ex20ins突变NSCLC患者预后更差；

目前治疗方案对EGFR ex20ins突变获益有限，使用常见EGFR TKI治疗，1年PFS率仅为13%。任何治疗的5年OS率仅为8%。

2、优检为先——NGS是EGFR ex20ins突变优选检测手段

国内外指南:EGFR突变检测应全面，建议涵盖20外显子插入

国内外指南推荐常用的EGFR突变检测方法为实时PCR和NGS

由于异质性，常用的PCR检测方法只能检测一部分EGFR ex20ins突变类型，而NGS可以检测所有插入类型；

对于EGFR 外显子20插入突变检测，NGS检测比PCR更全面。

EGFRex20ins突变存在漏检风险，现有PCR的检出率不足50%，NGS检测几乎可全面覆盖；

NGS(二代测序技术)可检测几乎所有EGFR x20ins突变亚型，比PCR更全面，将成为EGFR x20ins突变检测的发展趋势；

不同PCR试剂盒对于EGFR ex20ins命名的表述方式并不统一，需要进一步规范；

常见PCR 只能检测到50% EGFR ex20ins患者,NGS检出率更高；

NGS检测占比逐年增加，已取代PCR成为EGFR ex20ins的最常用检测方法。

各大权威指南均推荐优先使用NGS，检测EGFR ex20ins突变

已发现>100种EGFR 20外显子插入突变形式，理论上，NGS能够检测所有EGFR 20外显子插入突变且能区分变异类型；

基于EGFR ex20ins突变高度分子异质性及PCR检测方法存在的局限性，优先推荐使用NGS检测方法进行全面检测。

3、应检尽检——明确病理亚型应立即送检，检测流程应符合规范

一旦明确肺癌患者病理亚型(特别是肺腺癌)，应立即申请送检

临床常见送检标本类型包括肿瘤组织石蜡标本、细胞学标本和血液标本

根据病情，以临床医师认为便于获取的方式采集标本

检测时首选组织标本，组织样本不足或不可及时，液体标本可作为补充

液体活检解决了传统组织活检带来的一些问题，在需要重复检测时可能是可行性更高的选择。

标本的处理会影响分析结果，应按标准对肿瘤组织进行固定与保存

标本从体内取出到保存的时间、总固定时间、固定类型、标本大小等都会影响DNA分析；

延迟保存时间可能降低IHC和FISH信号，但不影响PCR分析结果，冷缺血时间(CIT)推荐<1h。

NGS检测流程应符合规范，配备完善的标准操作流程和独立的质量控制程序

全部测序和分析报告流程应符合《临床分子病理学实验室二代基因检测专家共识》、《二代测序技术在肿瘤精准医学诊疗中的应用专家共识》等共识基本要求；

4、莫博赛替尼开创靶向治疗新纪元

唯一获批——莫博赛替尼是中国首个且唯一获批针对EGFR ex20ins NSCLC的口服TKI

适应症：适用于治疗含铂化疗期间或之后进展且携带表皮生长因子受体(EGFR)20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者；

截至2022年12月，已经在全球5个国家获批(美国，英国，瑞士，澳大利亚，韩国)。

获得CDE突破性疗法认定并纳入优先审评审批程序，通过全球同步开发加速惠及中国患者；

Ⅰ/Ⅱ期临床数据于2021 WCLC大会上首次公布，相关研究成果已在JAMA Oncology上发表(影响因子33.0)

莫博赛替尼PPP( Platinum-Pretreated Patients )队列研究三大特点

1、样本量大

全球入组既往接受铂类治疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者达114例

2、多线经治

59%为重度经治患者，更符合临床实践

3、证据成熟

oS数据在国际权威期刊发表，同时经过RWD验证

生存突破——莫博赛替尼改善铂类经治患者的生存获益，中位PFS达7.3个月，中位os长达20.2个月

持久缓解——IRC评估的ORR为28%，INV评估的ORR为35%，中位DoR长达15.8个月

莫博赛替尼治疗后DCR高达78%，84%患者实现缩瘤。

安全性可控——莫博赛替尼一天一次口服，安全性可控可管理，不良反应谱与常见EGFR TKI一致。

莫博赛替尼已获得国内外权威指南一致推荐，成为EGFR ex20ins突变NSCLC患者的新选择：

《NCCN非小细胞肺癌诊疗指南》2023v1推荐:EGFR ex20ins突变一线治疗进展后选择Mobocertinib治疗；

《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南(2022版)》推荐:EGFR ex20ins突变的后线治疗可选择Mobocertinib。

总结

EGFR ex20ins突变为EGFR第三大常见突变，但存在漏检问题，PCR检出率不足50%；

与常见EGFR突变相比，EGFR ex20ins突变NSCLC患者预后更差，现有治疗疗效有限，亟需针对性治疗手段；

莫博赛替尼是中国首个且唯一获批针对EGFR ex20ins NSCLC的口服TKI，开创EGFR ex20ins突变靶向治疗新纪元：

（1）生存突破——PFS长达7.3个月，中位OS超过20个月；

（2）持久缓解——DCR高达78%，IRC评估的ORR为28%，中位DoR长达15.8个月；

（3）安全性可控——一天一次口服，安全性可控可管理。

最新版NCCN和CSCO指南一致推荐莫博赛替尼治疗含铂化疗期间或之后进展的EGFR ex20ins突变NSCLC患者。

设计：鹏飞

编辑：小约翰

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