【衡道丨直播】头颈病理体系课第五讲——具有类似分泌性癌结构特征的涎腺癌形态学剖析及诊断中需注意的问题（附第四讲笔记及回放）

涎腺肿瘤是由涎腺上皮组织发生的恶性肿瘤，来源于大涎腺、腮腺、颌下腺和舌下腺，也可来源于小涎腺（多见于腭腺），即任何有涎腺的部位都可发。在口腔颌面肿瘤中涎腺肿瘤发生的比例较高，为常见病，任何年龄都可发生涎腺肿瘤。占所有头颈部恶性肿瘤的1%~5%。病理分类有黏液表皮样癌、乳突状囊腺癌、腺泡细胞癌、腺样囊性癌、腺癌、鳞癌和未分化癌等，类型十分复杂。

第四讲笔记

感谢由安风仙医生提供的课程摘要笔记 ~

聊城市人民医院 病理科医生 安风仙

本次课我们来学习腺样囊性癌，继黏液表皮样癌之后第二常见的恶性唾液腺肿瘤。腺样囊性癌具有特征性的筛状结构，但是筛状结构在良性（基底细胞腺瘤、多形性腺瘤）和恶性（基底细胞腺癌、多形性腺癌等）唾液腺肿瘤都可以出现，在日常工作中我们要综合把握不要过度解读“筛状”结构。

2022年世界卫生组织头颈部肿瘤分类第五版：唾液腺

定义：

腺样囊性癌（Adenoid cystic carcinoma，AdCC)是一种浸润性癌，由肿瘤性的上皮和肌上皮细胞组成，呈管状、筛状和实性结构，常见嗜碱性基质和基底膜样物质，常与MYB、MYBL1或NFIB重排相关。

ICD-O编码：

8200/3

部位：

大约60%的AdCC病例发生在大涎腺，30%发生在小涎腺。腮腺、下颌下腺和腭部的小涎腺是主要的发病部位。

引用AFIP5唾液腺肿瘤

临床特征：

患者通常表现为肿胀或缓慢生长的肿块。疼痛、麻木和感觉异常是常见神经损的症状。淋巴结受累不常见，但在高级别转化（with high-grade transformation）的AdCC（AdCC-HGT）中，临床过程往往加速，具有高淋巴结转移倾向。远处转移常见，最常见的是肺、骨、肝脏和脑转移。 

影像学检查：

AdCC通常表现为界限清楚的肿块。   

流行病学：

AdCC的年发病率为1-2/10000，最常见的唾液腺恶性肿瘤之一，占所有原发性唾液腺癌的25%。中位年龄是约60岁，女性稍微更多见。   

病因学：

BRCA1/2胚系突变和DNA双链修复基因可能会增加唾液腺AdCC的风险。 

发病机制：

AdCC的基因组特征为t（6；9）或t（8；9）易位，导致MYB::NFIB和MYBL1::NFIB融合。前者在>50%的病例中发现，后者在发生在大约5%的病例。MYB::MYBL1由于基因融合或其他机制的激活是AdCC发病机制中的关键事件。1p、6q和15q的丢失与高级别肿瘤相关，而14q的丢失只见于低级别肿瘤。二代测序发现了FGF-IGF-PI3K、染色质重塑和NOTCH信号通路中的基因突变。 

大体特征：

AdCC通常表现为边界不清，棕褐色，灰色或白色，质硬的实性肿块。罕见坏死和/或出血，如果出现可能提示高级肿瘤。   

组织学特征：

两种细胞：

（1）导管细胞：嗜酸性胞质、均一圆形细胞核；

（2）肌上皮细胞：胞质透明、深染成角的细胞核。

三种生长模式：筛状（最常见，也最具有特征性）、管状、实性结构（最少见，高级别除外）

筛状结构：

最常见，肿瘤细胞排列成大小不等的巢团状，其间有许多筛孔状囊样腔隙(瑞士奶酪样)，与藕的断面相似。筛孔内含嗜酸或嗜碱性黏液样物质，不均匀，呈网状。有的囊样腔隙内物质为粉染的玻璃样变物质，有时可很明显。假囊腔周边的一层细胞多为肌上皮细胞，腔内物质为肿瘤性肌上皮细胞的分泌物。   

管状结构：

肿瘤细胞排列成小管状，管腔由2-3层细胞构成，内层为导管细胞，其外围为非腔面肌上皮细胞，中央管腔内含粉染黏液。实性结构：肿瘤细胞排列成实性巢状或片状，有时可见少量的腺腔样结构和假囊腔结构。与筛状型和管状型相比较，肿瘤细胞和细胞核体积均较大，核呈空泡状，可见核仁，细胞多形性较明显，可见较多核分裂象，细胞巢中央有时可见粉刺样坏死。肿瘤细胞外基质有时非常丰富，以至于肿瘤细胞被挤压变薄成束或条索状。罕见情况下，肿瘤间质玻璃样变广泛，细胞成分稀少，形成硬化性结节，称为硬化型腺样囊性癌。肿瘤间质也可呈黏液样表现。腺样囊性癌呈侵袭性生长，常见神经周和神经内浸润。

免疫组化：

广谱CK在导管细胞中强阳性，肌上皮细胞弱阳性；CK7和CD117在导管细胞中通常阳性；P63、P40、calponin和SMA在肌上皮中表达。       

鉴别诊断：

多形性腺瘤、多形性腺癌、上皮-肌上皮癌和基底细胞腺瘤/腺癌。     

必要的和理想的诊断标准

必要标准：  

深染、成角的细胞核，管状、筛状和实性结构的混合存在，常见嗜碱性基质和基底膜样物质。  

理想标准： 

神经侵犯；MYB或 MYBL1重排  

常见的组织结构

特征性的筛状结构，假腺腔内可见嗜碱性物质，嗜碱性或玻璃样变间质

头所示为真腺腔，腺上皮胞浆嗜酸，腔内可见嗜酸性物质，肌上皮胞浆透明，细胞核深染成角

间质丰富，要寻找双相分化的证据——真腺腔结构

可见真腺腔结构（箭头所示）    

间质黏液丰富的时候与多形性腺瘤、肌上皮肿瘤鉴别有一定困难，一定综合所有切片做诊断

细胞排列呈实性巢团或梁索状+真腺腔结构+神经侵犯+玻璃样变间质=实体型AdCC

AdCC小结：  

两种细胞：导管上皮+肌上皮细胞（细胞核深染、成角）

生长模式：筛状结构、管状结构、实性结构不同比例存在

可识别的真腺腔结构（腔内可见嗜酸性物质）+假腺腔结构（腔内嗜碱性分泌物）

玻璃样变间质或嗜碱性间质

易见神经侵犯（神经周或神经内）

病例

病例1：

术中切片：包膜完整的肿瘤，筛状结构明显，腔内为嗜酸性物质，肿瘤局部可见包膜内生长

诊断AdCC还是具有筛状结构的基底细胞腺瘤？术中诊断比较困难   ‍  

术后切片：导管细胞+基底细胞+筛状结构，我们免疫组化标记β-catenin，如果核浆阳性，支持诊断基底细胞腺瘤

病例2：

术中切片：肿瘤包膜较厚，肿瘤细胞排列成条索状、管梁状和筛状结构，蓝框内出现了浸润性生长方式，提示恶性肿瘤，AdCC。

术后切片：筛状结构，真腺腔内嗜酸性分泌物+假腺腔内嗜碱性物质+玻璃样变间质+正常涎腺组织内浸润性生长；诊断AdCC。

以筛状结构为主的肿瘤小结：

多形性腺瘤、基底细胞腺瘤/腺癌、多形性腺癌、AdCC都会有筛状结构

多形性腺瘤：一般都有典型PA的背景：腺管结构+肌上皮与间质相互移行+黏液样/黏液软骨样/玻璃样变间质，通常筛状结构很局限。

基底细胞腺瘤/腺癌：可以以筛状结构为主，与AdCC鉴别有一定困难，免疫组化标记β-catenin核浆阳性可以与AdCC鉴别；基底细胞腺瘤可以包膜浸润，但没有神经侵犯和周围组织的侵犯。

多形性腺癌：特点为细胞的一致性和结构的多样性。细胞呈圆形或椭圆形，胞质比腺样囊性癌丰富。可见特征性的单列细胞排列或靶环状同心圆样结构。

AdCC：导管上皮+肌上皮，筛状结构、管状结构和实性结构混合纯在，真腺腔内可见嗜酸性物质，假腺腔内嗜碱性物质，玻璃样变间质，易见神经侵犯。

涎腺癌的高级别转化或去分化定义：

指传统型低级别涎腺癌失去原有的形态学特征，转化为高级别癌，组织学上低级别和高级别癌相互毗邻，二者截然相反，高级别癌通常为差分化腺癌或未分化癌。高级别区域具有高级别细胞形态学（细胞间变、多形性核、核仁显著、胞质丰富，核分裂象及坏死常见）；实性或筛状结构；高K i-67指数，多数病例甚至出现Her2过表达或扩增。

筛状结构与高级别区域有明显的界限

低级别区：细胞异型小，可见典型的结构特征：筛状结构+真假腺腔+玻璃样变间质；高级别区：细胞异型明显、泡状核、核分裂象多、坏死，肿瘤细胞排列成不规则的巢团状结构。

KI67：低级别区表达很低；高级别区高表达；P53：低级别区无突变；高级别区突变。

诊断HGTAdCC之前，需要排除实体型AdCC：

（Am J Surg Pathol 2007;31:1683–1694） 与HGT AdCC成分类似，实体性AdCC中可出现细胞异型性、偶见粉刺样坏死和核分裂象增加；  

实体型AdCC中，实性细胞巢通常与整个肿瘤中的筛状和管状结构混合；

HGTAdCC经典区与高级别区有截然的界限。

细胞学细节有助于区分二者：

实体型AdCC的细胞具有基底样特征，其特征是细胞核小、浓密、深染，单调一致，胞质稀少；  

HGT AdCC的癌细胞的细胞核更大、更多形性和泡状核，核浆比率适中。

免疫表型：

实体型AdCC通常保留局灶性肌上皮分化；HGT AdCC 高级别癌中肌上皮标记物一致性缺失，包括SMA、calponin和p63等。

预后：

HGT AdCC是一种高度侵袭性肿瘤，具有较强的复发和转移至淋巴结和远处器官的能力。与经典型AdCC相比，淋巴结转移率更高（60% vs 20%）。与实体型AdCC相比，中位生存期更短（12个月 VS 36个月）。  

鼻腔AdCC-HGT显示p63免疫染色显示高级别成分缺失，而经典型AdCC部分细胞阳性。P63的染色模式有助于与基底样鳞状细胞癌鉴别III级AdCC与AdCC-HGT的组织学和免疫表型特征对比（Am J Surg Pathol 2007;31:1683–1694）  

文献中报道的少见类型的AdCC-HGT

1.男，64岁，颌下区肿块AdCC-HGT伴有肉瘤样成分

Head Neck Pathol. 2020;14(4):1094-1104. 图A：经典AdCC+高级别转化区+明显间质异型区 图B：异型明显的梭形细胞，类似肉瘤 图C：典型的AdCC  

三种成分免疫组化表达对比 （高级别转化过程中失去肌上皮分化）

2.AdCC-HGT为肌上皮癌

Pathol Int. 2018;68(2):133-138. 高级别转化区表达肌上皮标记   

3.早期AdCC-HGT  

Ann Diagn Pathol. 2021;50:151650. 图A-C：早期HGT区域显示不规则的基底样细胞巢；有小坏死灶（箭头）；细胞明显的核多形性，高核质比，染色质粗，核仁突出。 图D：经典型AdCC

早期HGT区域与典型AdCC区域免疫表型对比早期HGT：腺上皮标记弥漫表达；肌上皮标记在细胞巢的周边表达，巢内表达减少；KI67增殖指数升高；经典AdCC：腺上皮标记腔缘细胞；肌上皮在筛孔结构内、外均表达；KI67指数很低。

‍‍早期HGT特点及演进过程

两特点：

(1)部分腔面细胞出现细胞异型性，Ki-67增殖指数显著升高，(CK7+,CD117+, p63-)；

(2)高级别腔面型细胞周边可保留或残留少许肌上皮细胞（CK7-, CD117-, p63+）细胞。

结论：

腺样囊性癌中HGT是一个渐进性的过程，最初涉及腔面型细胞成分，从细胞出现异型性和高增殖活性开始，从而支持了腺样囊性癌“早期高级别转化”的概念。

最后本次课还提到了非典型的AdCC包括伴有皮脂腺化生、鳞状化生、乳头状、硬化、骨化、络氨酸结晶及嗜酸细胞等少见形态。‍‍

总结

熟悉并掌握经典的AdCC组织学特征，当实性结构在经典型AdCC中>30%时，要在报告中备注，通常与不良预后相关；

如何识别AdCC早期HGT的组织学特征及免疫表达特点；

学会鉴别III级AdCC和AdCC-HGT；了解非典型AdCC的少见形态。

讲者介绍

魏建国

绍兴市人民医院 病理科 

副主任医师中华医学会病理学分会第十三届心血管学组委员  

中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会骨与软组织肿瘤协作组委员

中国研究型医院学会第1/2届病理学专业委员会委员

浙江省医学会病理学分会妇科组委员 

浙江省抗癌协会肿瘤病理专业委员会青年委员

浙江省医师协会病理学分会青年委员   

浙江省抗癌协会肿瘤靶向及细胞治疗专业委员会青年委员   

绍兴市抗癌协会肿瘤病理专业委员会青年委员 副主任委员   

绍兴市医学会病理学专业委员会秘书 《中华病理学杂志》第十二届通讯编委

《国际妇科病理学杂志》（中文版）青年编委   

《肿瘤学杂志》中青年编委   

参与编写编译专业书籍10余部，副主译1部   以第一作者或通讯作者发表论文110余篇

设计：鹏飞

编辑：小约翰

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