TCRm抗体专题|认识TCRm抗体及其作用方式

前言

癌症免疫治疗被认为是2013年最重大的科学突破，而抗体治疗是这一突破的核心。尽管近年来取得了很大的进展，但传统的抗体仍然难以靶向肿瘤细胞内的抗原，需要新的治疗策略。TCRm 抗体是一类能识别肿瘤细胞表面多肽/MHC复合物的新型抗体家族。该系列文章将带领大家一起认识TCR-mimic 抗体，了解其是如何发挥功能的。

认识TCR-mimic antibody

随着抗体药物的不断获批上市，已经证明了针对肿瘤的抗体疗法取得了巨大成果。然而，大多数控制细胞生长、增殖和死亡的肿瘤特异性抗原是细胞内的，传统抗体疗法无法识别到细胞内抗原靶点。为了针对这些抗原，科学家开发了一组特殊的抗体，称为T细胞受体样/模拟（TCR like/TCR-mimic）抗体。

T细胞抗原受体（T cell receptor，TCR）位于T 细胞表面，以异二聚体的形式识别pMHC复合物，决定T细胞的抗原识别特异性。其结构与免疫球蛋白非常类似，每条链也是由可变区（V region）和恒定区（C region）结构域组成，其中α链和β链的可变区组成了抗原识别单位，每个可变区包含3个互补决定区（CDR1、CDR2和CDR3）。细胞内的肿瘤特异性抗原可以通过主要组织相容性复合物(MHC)I类信号通路，以肿瘤特异性多肽/MHC复合物的形式存在于肿瘤细胞表面被CD8+T细胞TCR识别。

TCRm抗体识别肿瘤细胞表面的多肽/MHC复合物的方式与TCRs相同(图1)。T细胞表面表达的TCRs识别多肽/MHC复合物可以触发多种效应，如T细胞的增殖和分化以及细胞因子或趋化因子的分泌。除此之外，TCRm抗体对多肽/MHC复合物的识别可以触发比T细胞中TCRs更广泛的药理途径。

图1  TCRm与TCR结合Peptide/MHC-I的模式图[1]

功能分子机制

目前对TCRm抗体的研究大多集中在肿瘤领域。TCRm抗体的主要功能有两个方面：检测肿瘤细胞表面肿瘤特异性多肽/MHC复合物的表达和介导对肿瘤细胞的细胞毒作用。TCRm抗体的详细分子机制概述如下：

TCRm抗体与多肽/MHC复合物结合后可直接诱导肿瘤细胞死亡。通过激活JNKs和固有的caspase通路，伴随着肿瘤细胞中线粒体细胞色素c和凋亡诱导因子的释放而实现溶解肿瘤细胞。

TCRm抗体可通过ADCC、CDC或ADCP效应作为针对肿瘤细胞的标准抗体疗法。

在ADCC中， Fab区与多肽/MHC复合物结合后，TCRm抗体Fc段可与自然杀伤(NK)细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和树突状细胞表面表达的FcR结合。然后，这些细胞可以被激活以释放细胞因子和细胞毒性颗粒或表达细胞死亡诱导分子直接杀伤肿瘤细胞。在CDC中，补体成分1q(C1q)与TCRm抗体结合并触发补体级联反应。这导致通过补体激活的经典途径在靶细胞表面形成膜攻击复合物(MAC)对靶细胞发挥裂解效应。在ADCP中，TCRm抗体Fc段与表面Fcγ受体(FcγRIII（CD16A）、FcγRII（CD32A）& FcγRI（CD64）) 结合，诱导巨噬细胞吞噬疾病细胞。

TCRm抗体可以抗体结合，形成双特异性抗体，特异性地激活免疫细胞。最常用于组合的是抗CD3单链抗体，它可以以非特异性的方式激活免疫细胞。在与肿瘤细胞表面的多肽/MHC复合物结合后，抗CD3 scFv招募并激活免疫细胞，在肿瘤细胞附近分泌穿孔素、细胞因子和颗粒酶，导致肿瘤细胞的溶解。

TCRm抗体可以转化为CAR结构，通过T细胞介导特异性的肿瘤杀伤。TCR样抗体的VH和VL区可转化为ScFv，并连接到CD3分子的胞内区。经慢病毒或逆转录病毒转导入患者T细胞后，TCRm CAR的ScFv区可与肿瘤细胞表面的多肽/MHC复合物结合。TCRm CAR的胞内区可以激活多个细胞信号通路，导致T细胞的激活和分化，以及细胞因子、穿孔素和颗粒酶的分泌。许多从噬菌体展示文库中分离出来的TCRm抗体和来自小鼠杂交瘤的TCRm已经成功地转化为CAR结构。

TCRm抗体可以与化合物（药物，毒素和核素等）结合，以特异性地溶解肿瘤细胞。抗体与细胞表面抗原结合后，一些肿瘤细胞可以通过内吞作用将TCRm抗体吞噬到细胞质中。喉毒素(DT)或假单胞菌外毒素A是临床试验中最受欢迎的免疫毒素，因为这些细菌毒素很容易在大肠杆菌中产生，活性高，对人类几乎没有副作用。在被转移到细胞质后，由于其结构域中的C区含有 ADP 依赖的核糖体转移酶活性，能催化 NAD+的 ADP 核糖基向延长因子（EF-2）转移，生成烟酰胺，使EF-2失活，从而阻断细胞蛋白质的合成，最后导致细胞死亡。

TCRm抗体可以与荧光试剂偶联来检测肿瘤细胞表面多肽/MHC复合物的表达水平。

图2  TCRm抗体的抗肿瘤分子机制[2]

小结

TCRm抗体作为癌症免疫治疗领域的新工具，大多处于临床前研发状态。TCRm抗体通过识别多肽/MHC复合物实现靶向胞内抗原，不仅可以进行标准抗体疗法，也可以用于细胞治疗， 其可能是肿瘤免疫治疗的下一代疗法，并在临床上具有广阔的应用前景。下一期内容小编将为大家介绍TCRm抗体与其他疗法的差异比较。

参考文献：

[1]. Li D, Bentley C, Yates J, Salimi M, Greig J, Wiblin S, Hassanali T, Banham AH. Engineering chimeric human and mouse major histocompatibility complex (MHC) class I tetramers for the production of T-cell receptor (TCR) mimic antibodies. PLoS One. 2017 Apr 27;12(4):e0176642. doi: 10.1371/journal.pone.0176642. PMID: 28448627; PMCID: PMC5407768.

[2]. He Q, Liu Z, Liu Z, Lai Y, Zhou X, Weng J. TCR-like antibodies in cancer immunotherapy. J Hematol Oncol. 2019 Sep 14;12(1):99. doi: 10.1186/s13045-019-0788-4. PMID: 31521180; PMCID: PMC6744646.

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