脑胶质瘤靶向新药：临床无进展生存期延长了一倍以上

胶质瘤是颅内最常见肿瘤，约占所有中枢神经系统肿瘤50%。其生长速度快，术后易复发，预后差，5年生存率为30%-70%。近30年来，胶质瘤的整体治疗效果未有明显改善，尽管进行了强化治疗，但大多数病人在2~10年内死亡，最佳治疗的老年高级别胶质瘤中位生存期为8个月，而次优治疗的中位生存期为4个月。近年来，有关胶质瘤的诊断和治疗的研究已深入到分子水平。WHO依据组织病理学及临床诊断标准将中枢神经系统肿瘤分为I-IV级。随着基因组测序技术的发展，2016年WHO将分子表型引入中枢神经系统肿瘤分类，基于异柠檬酸脱氢酶（Isocitratedhydrogenase, IDH）将弥漫性胶质瘤分为IDH突变型、IDH野生型及非特异型，约80%-90-%的II-III级胶质瘤及多数继发性胶质母细胞瘤肿瘤组织中存在IDH突变[1]。异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH 1/2）是同二聚体酶，在三羧酸循环中催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸（α-KG）。然而，突变体IDH 1/2（mIDH 1/2）将α-KG还原为癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）。因此，mIDH 1/2是胶质瘤发展的始发事件，而mIDH产生的蛋白质会阻止正常的细胞分化并促进肿瘤发生。mIDH蛋白的抑制代表了患者癌症治疗的靶向方法[2]。Vorasidenib（AG-881）是一种口服脑渗透剂，是mIDH 1和mIDH 2蛋白的强效抑制剂。在患有mIDH神经胶质瘤的患者中显示出初步的抗肿瘤活性。在HT 1080（mIDH 1-R132 C）和U87（mIDH 2-R140 Q）小鼠模型中，AG-881的每日两次给药在≥30 mg/kg的剂量下使肿瘤2-HG水平降低>96%；在原位神经胶质瘤模型（mIDH 1-R132 H）中，在≥ 0.1mg/kg的剂量下，脑肿瘤2-HG水平降低>97%；在药代动力学研究中， AG-881在小鼠（0.406 L/hr/kg）和大鼠（0.289 L/hr/kg）中也显示出快速口服吸收和相对较低的全身血浆清除率[2]。

图1 Vorasidenib作用机理（图源：[2] ）

6月4日，加州大学洛杉矶分校领导的国际研究团队在NEJM发表题为“ Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma ”的研究成果。该研究是第一个脑癌靶向治疗药物的临床试验。结果发现，在2级IDH突变型胶质瘤患者中，Vorasidenib显著改善了无进展生存期，并延迟了下次接受治疗的时间，且癌症不会恶化。这一发现为患有这种生长缓慢但致命的脑瘤的人提供了一种可能的新治疗方案。 此项研究的胶质瘤类型是具有IDH1和IDH2突变的复发性2级胶质瘤，通常影响30多岁的年轻人。目前的标准放化疗治疗方式，可能会导致神经系统损伤，使患者难以学习、记忆新事物、集中注意力或做出日常决定，严重影响有年轻家庭或处于职业生涯早期的患病群体。靶向疗法旨在针对参与癌细胞生长和扩散的特定分子。与化疗和其他既能影响癌细胞又能影响健康细胞的疗法不同，靶向疗法只攻击具有变异靶点的癌细胞，同时尽量减少对正常细胞的损害。虽然在使用靶向疗法治疗多类型癌症方面取得了较大进展，但由于难以通过血脑屏障，脑瘤的靶向疗法具有极大挑战性。Vorasidenib是一种脑渗透抑制剂，这意味着它有能力穿过血脑屏障。 此项研究纳入331名12岁及以上被诊断为复发性2级胶质瘤且有IDH1和IDH2突变的脑瘤术后患者，并随机分配168人接受Vorasidenib，163人接受安慰剂。在疾病进展方面，接受Vorasidenib治疗的人中，疾病平均27.7个月没有进展，明显长于接受安慰剂治疗的11.1个月。在接受Vorasidenib治疗的人中，只有28%的人病情有所进展，而接受安慰剂治疗的人中有54%；在延缓治疗时间方面，接受Vorasidenib人中，85.6%在接受下一次治疗前已持续了18个月，而83.4%在两次治疗之间持续了24个月。截至2022年9月，也就是研究开始后的30个月，Vorasidenib组中72%的患者仍在服用该药物，他们的疾病没有进展；对于原本属于安慰剂组的患者，如果病情在研究期间进展，医生允许他们改用Vorasidenib。此外，研究人员观察到Vorasidenib的不良副作用有限。 该研究的共同第一作者Timothy Cloughesy博士表示：“在放疗治疗胶质瘤时，我们总是担心对大脑带来的辐射延迟效应。如果能用一种有效的疗法暂缓对大脑进行放疗，对这部分患者来说真的很关键，也很有意义。如果有一种治疗方法能够让患者在化疗和放疗之间间隔更长的时间，可能会产生更大影响。我们的研究是第一个在这一人群中显示出明确疗效的靶向治疗，对这种疾病来说是开创了先例。”

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参考资料：

[1]葛颖,俞梅美,沈慧聪. 2-羟基戊二酸在异柠檬酸脱氢酶突变型胶质瘤发生、发展中的作用及磁共振波谱检测方法[J].中国医学影像技术,2021,37(08):1246-1250.DOI:10.13929/j.issn.1003-3289.2021.08.032. [2]Ma T, et al. J Med Chem. 2018 Oct 25;61(20):8981-9003. [3]Mellinghoff IK, van den Bent MJ, Blumenthal DT, et al. Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. N Engl J Med. 2023 Jun 4. doi: 10.1056/NEJMoa2304194. Epub ahead of print. PMID: 37272516.

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