【神麻人智】睡眠中断和细胞炎症激活介导了疼痛敏感性的升高：一项随机临床试验

摘要

睡眠不足会增加人们对疼痛的敏感性，但这种关联的机制通路尚不清楚。考虑到实验性睡眠中断会导致细胞炎症的增加以及慢波N3睡眠选择性的丧失，这项研究检验了这些机制是否影响健康成年人睡眠不足后的疼痛敏感性。该研究是评估者盲法、自交叉睡眠条件、单中心的随机临床试验，纳入95名健康成年人 (平均年龄[标准差]，27.8岁[6.4]；女性，44岁[53.7%])。2种睡眠条件为2晚未受干扰睡眠 (US缩写为US) 和2晚睡眠中断或强迫觉醒 (缩写为FA，8次伪随机分布醒来次数和8小时睡眠期间200分钟醒来时间) ，在2周洗脱后采用交叉设计和随机顺序进行 (FA -US；US-FA) 。主要终点是热痛阈值 (hPTH) 。通过多导睡眠描记仪评估睡眠结构，通过toll样受体-4刺激的单核细胞细胞内促炎细胞因子的产生来评估早晨的细胞炎症水平。与USUS相比，FA与慢波或N3睡眠量减少 (P＜0.001) 、toll样受体4刺激白细胞介素6和肿瘤坏死因子α的产生增加 (P =0.03) 和hPTH减少 (P=0.02) 相关。一项全面的因果中介分析发现，FA通过降低N3睡眠水平和增加随后的炎症反应对hPTH有间接影响 (estimate=-0.15；95%置信区间为-0.30--0.03；P＜0.05) ，中介比例为34.9%。慢波损失、N3睡眠和细胞炎症增加是睡眠中断后疼痛敏感性的重要驱动因素。

1.引言

大约三分之一的US人口经常出现睡眠困难，在有并发疼痛症状的患者中发病率较高。观察数据表明，睡眠障碍疼痛症状的出现、进展和持续过程。关于睡眠的实验模型通过强迫夜间唤醒中断睡眠，增强人类的疼痛敏感性。了解睡眠中断和疼痛敏感性之间联系的机制非常有必要，有助于制定针对性的干预措施来减轻慢性疼痛的风险。睡眠障碍与炎症水平的升高有关，实验研究发现，即使是最少的睡眠缺失也会激活炎症转录信号，这导致了单核细胞产生的促炎细胞因子的异常增加，单核细胞是主要外周血中炎症细胞因子贡献者。反过来，炎症的增加被认为会提高疼痛的敏感性；基础研究表明，促炎细胞因子的表达会放大疼痛信息。然而，目前尚不清楚炎症激活能否介导人类睡眠中断和疼痛敏感性升高之间的通路。实验性睡眠中断也会导致睡眠结构的改变，包括慢波或N3睡眠的丧失和快速眼动 (REM) 睡眠丧失，这两者分别被发现与疼痛敏感性升高有关。此外，N3睡眠的不足，而不是快速眼动睡眠不足，与炎症标志物的增加有关。尚无研究使用多水平的方法来检验N3睡眠和炎症对疼痛敏感性的单独和联合的作用。这些发现强调3个机制假说强调基础睡眠中断和疼痛敏感性之间的关联： N3睡眠量改变 (例如睡眠介导假说)，炎症水平增高 (例如炎症中介假说) ，N3睡眠和炎症的共同变化引起的差异效应(即双重中介假说) 。为了解这些机制，因果中介分析可以用来评估睡眠中断暴露与疼痛敏感性升高之间的关联在多大程度上可以分解为睡眠中断的直接影响 (即独立于睡眠结构，炎症和协变量) ，通过中介机制的间接影响 (即减少N3睡眠和炎症增加) ，和联合效应 (即增加炎症与减少N3睡眠有关) 。睡眠中断 、N3睡眠、炎症和疼痛敏感性之间的途径通常是独立评估的，但它们并不是相互排斥的，并且有不同的治疗意义；因此，将它们分开很重要。为了实现这些目标，我们使用了一个全面的因果中介模型(图.1)来阐明N3睡眠量和细胞炎症的变化是否介导了热痛敏感性 (即热痛阈值，hPTH) 对实验性睡眠中断的反应。睡眠中断是通过强制觉醒（FA)程序来实现的，因为它模拟了在炎症和疼痛患者中观察到的睡眠障碍。此外，FA已被发现能显著降低hPTH水平。

2.方法

2.1.试验设计和监督

本研究是对先前报道的一项随机对照试验的计划二次分析。简而言之，主要研究是一项混合方法随机对照试验(NCT01794689)，采用睡眠条件的交叉成分 (受试者内因素；不间断睡眠，US vs FA)，以确定睡眠条件是否改变了吗啡镇痛。睡眠条件的顺序管理是随机的 (即，US-FA vs FA-US) 。在此二次分析中，们模拟了细胞炎症，如Toll 样受体 (TLR)-4 与脂多糖连接后单核细胞产生促炎细胞因子的早晨增加所指示的那样，是否介导 hPTH 以响应睡眠不足。 最后，我们测试了 N3 睡眠减少是否会导致细胞炎症增加，而细胞炎症又与疼痛敏感性增加有关（即 hPTH 减少）。选择主要结果为hPTH的原因如下。在先前一个较小队列 (n =85)报告中，我们发现FA导致hPTH的降低。在睡眠条件下 (上午8点) 后立即获得的早晨细胞炎症水平，接近hPTH评估 (上午10点) (见方案时间表，图.1S)

图1。将睡眠中断与疼痛敏感性联系起来的假设中介模型。

假设的中介模型显示 了从睡眠中断或被迫觉醒到N3睡眠丧失，到细胞炎症的激活和增加,以及疼痛敏感性升高的途径。 与hPTH 一起获取了另外两个疼痛测量值，压力痛阈值 (pPTH) 和机械时间总和 (mTS)。FA没有改变hPTHpPTH，而且这一结果不包括在没有睡眠中断的主要影响情况下。FA对mTS有性别依赖性的影响，我们对这一结果进行了探索性分析，尽管没有对性别依赖效应进行检验，因为因果中介模型不足以检验由性别调节的效应。我们之前的报告也检查了疼痛指标，包括冷痛耐受性、皮肤耀斑和继发性痛觉过敏。然而，这些测量都是在评估早晨细胞炎症水平后3小时 (上午11：30) 获得的。在这个早上的间隔期间，睡眠不足引起的细胞炎症激活恢复到与不间断睡眠后相当的水平。此外，在这段时间内，有一个热辣椒素热敏化期；这一干预实验程序可能会混淆早晨的细胞炎症水平和远端冷痛耐受性、皮肤耀斑和继发性痛觉过敏间的关系。

2.2.受试者

如前所述，所有受试者受试者都是通过社交媒体平台、平面广告和社区传单从社区中招募而来的。登记的受试者符合以下资格标准：18至48岁的成年人，正常睡眠者的研究诊断标准，在21：00 到10：00之间的稳定睡眠阶段，没有睡眠障碍的证据 (即，匹兹堡睡眠质量指数，PSQI≤5) ，和自我报告的总睡眠时间 (TST) 在每晚6.5-8.5小时之间，睡眠效率≥85%。我们排除了受试者BMI≥35 kg/m2、慢性疼痛史、急性疼痛史、过去6个月内精神疾病发病、终生药物滥用或依赖史，或毒理学筛查阳性的受试者。在多导睡眠描记术 (PSG) 后，我们也排除了那些有呼吸暂停-低通气指数的患者＞10/h或周期性的肢体运动＞15/h.完整的纳入和排除标准参照之前报道文献。

2.3.试验过程

在完成资格评估后，包括PSG筛查和全呼吸和肌电图程序，以诊断任何睡眠呼吸障碍和周期性肢体运动障碍，受试者被随机分为两组，根据USUS或FA的使用顺序进行定义 (即US-FA vs FA- US) 。受试者连续进行了2个晚上的US (或FA) ，然后在他们的家庭环境中进行2周的洗脱间隔，然后完成连续2晚的相反睡眠条件 FA (或US) 。每个睡眠条件下的第二天晚上后的第二天早上，USUS-FA或FA-US，受试者进行采血以评估细胞炎症，由TLR-4刺激单核细胞产生促炎细胞因子。我们之前已经发现，实验性的睡眠不足会诱导这种炎症的细胞标志物的激活，然而，睡眠不足对白细胞介素 (IL) -6循环水平的混合影响可能是由于急性睡眠剥夺的延迟效应所致 促炎细胞因子在循环中的产生和释放；细胞内促炎细胞因子的单核细胞表达处于促炎细胞因子水平的上游。尽管已发现其他促炎细胞 (如IL-1b)和抗炎细胞因子 (如IL-10)可改变疼痛敏感性，将睡眠障碍与这些措施联系起来的证据有限或无效。采血后，受试者完成QST，以确定hPTH以及aspPTH和mTS。暴露于高温后和辣椒素致敏，额外的QST完成，包括冷痛耐受性、皮肤松弛和继发性痛觉过敏。睡眠状况为FA或US。FA条件连续2个晚上进行，包括8小时的睡眠机会期，熄灯分为8,1小时的间隔。其中一个时间间隔被随机确定为60分钟的觉醒，在此期间不允许睡眠，其余 7 个 60 分钟的间隔中的每一个被细分为三分位数(3个20分钟的时间组) 。一个 20 分钟的强制觉醒被随机安排在每小时的第一、第二或第三个三分位。 在 FA 期间，护理人员让受试者坐在床上保持清醒，以减少微睡眠的机会。在FA期间，最长TST为280分钟。 在US期间，受试者获得8小时的睡眠机会或不受干扰的睡眠，最长TST为480分钟。

2.4.多导睡眠描记术评估

在US的两夜和FA的两夜，经导睡眠仪按照标准化获取和睡眠评分程序监测睡眠，使用Embla REMLogic软件。简而言之，经过认证的PSG技术人员使用标准程序获得记录蒙太奇，根据US睡眠医学学会指南，使用正常放置的心电图、眼电图和肌电图。所有的记录都根据US睡眠医学学会指南进行评分，由一名注册的PSG技术员进行，并由一名经委员会认证的睡眠医学医生进行审查。在每个USUS和FA的两个晚上，我们总结了睡眠连续性、睡眠结构测量的分钟数和百分比。

2.5.评估细胞炎症或toll样受体-4刺激单核细胞细胞因子的产生

受试者在睡眠条件的第二晚醒来后约30分钟 (USUS vs FA；即上午7：30分) ，一名护士在其上肢静脉插入单孔管腔外周导管，并在休息30分钟 (即上午8点) 后采集其血样。在采血后2小时内，将肝素处理后的血液 (1 mL) 与100 pg/mL脂多糖和10 mg/mL brefeldin A在37˚C下混合孵育4小时并固定。一个平行样品在不添加脂多糖的情况下孵育，以量化未受刺激的细胞因子产生水平，代表体内单核细胞激活。然后，使用叶绿素蛋白标记的CD14单克隆抗体、绿蓝蛋白标记的抗TNF-a单克隆抗体和藻红蛋白标记的IL-6抗体，通过流式细胞术评估IL-6和肿瘤坏死因(TNF) - a单核细胞的产生，如前所述，红细胞在荧光活化细胞分选裂解液中裂解；剩余的细胞在荧光活化细胞分选透性缓冲液中透化，并在室温下加入荧光偶联抗体，在黑暗中持续30分钟。然后将细胞在1%多聚甲醛中洗涤和重悬，使用库尔特精英软件在库尔特精英流式细胞仪上进行分析。根据 SSC 与 FSC 图，将细胞门控在总活白细胞上，然后使用SSC与CD14+图来定义单核细胞群。通过三色流式细胞术（FACScan，BD Biosciences）对大约5000个CD14+事件进行了计数。使用细胞探索Pro软件的象限统计数据，测定未受刺激和受刺激的单核细胞中细胞因子的表达比例，包括3个独特的细胞亚群，表达IL-6的单核细胞、表达TNF-a的单核细胞和同时共表达IL-6和TNF-a的单核细胞。此外，还产生了一种细胞炎症的复合物，其中包括表达IL-6或TNF-a的3个细胞亚群或单核细胞。对于中介分析，使用了3个子集的组合。

2.6.定量感觉测试

hPTHhPTH的定量感觉测试发生在睡眠操作的第二天晚上 (即USUS vs FA) 后的早上和大约2小时采血后进行。如前所述，采用计算机驱动的，基于佩尔蒂埃元素的刺激器进行评估，长度为9cm²高级热刺激电极评估，并使用升序评估前臂腹侧 极限范式的方法（即，从 32˚C 的基线开始，温度以 0.5˚C/秒的速度稳定增加，直到受试者报告第一次疼痛感）。受试者 。两次试验间隔超过3分钟；每次试验后，将用维可牢尼龙搭扣带固定的热电极重新定位到相邻部位，以避免致敏。每个试验的两个温度取平均值以指数hPTH。

2.7.统计分析

使用混合模型方法在意向性治疗的基础上测试了干预对多导睡眠监测结果、细胞炎症和疼痛结果的影响。包括所有随机分配的受试者的数据。检查每个模型的残差分布的正态性，并发现因变量的分布显示正态性。对于每个模型，固定效应是组（睡眠条件的顺序：FA-US vs US-FA），重复效应是睡眠条件（FA 和 US）。还检查了双向交互作用，但未发现任何结果存在。 所有模型都针对以下协变量进行了控制：性别、年龄、BMI、种族（黑人与其他人的二分法）和种族（西班牙裔/拉丁裔与非西班牙裔/拉丁裔），因为有证据表明这些协变量之前已被证明与 接触 FA 后的疼痛结果相关。受试者我们使用III型固定效应 (F和t) ，并将其统计学意义设置为P＜0.05。 为了测试调解Hayes等人的方法。并使用了Hayes过程宏 (4.1 版)。对假设的双中介模型进行了检验(即模型6) ，其中FA对hPTH的影响是由N3睡眠的丧失和细胞炎症的增加介导的，在假设的途径中(图.1)中介模型也对上述协变量集进行了调整。探索性分析检查了包含N2和快速眼动睡眠在模型是否改变了n3睡眠、细胞炎症和hPTH的相关通路。

3.结果

3.1.受试者

2013年6月至2018年1月，筛查1802人，255人登记并接受医疗资格评估，205人进入基线QST资格评估，102人进入一晚多导睡眠仪筛查。在这些之后在评估中，另外1名受试者被排除在外，另一名受试者拒绝。因此，51人被随机分配到FA-US，49人被随机分配到US-FA。在分配到第一个实验阶段之前，3名受试者停用，2名因心电图异常被排除。因此，95名受试者被随机分配，其中46名分配到FA-US，49名 分配到US-FA。2). 在包括2次QST和PSG的方案中，1名FA-US受试者被排除，4名停用，3名US-FA被排除；因此，QST和PSG完成，FA-US有45例，US- FA有42例。采血评估炎症，FA-US40例，US-FA42例。分析和因果中介模型包括40个FA-US和42个US-FA。睡眠条件组的顺序(即FA-US vs US-FA)显示出平衡的基线特征 (表1) 。无不良事件发生。

3.2.睡眠的连续性和睡眠的架构

表2 显示了 PSG 对 2 组（FA-US、US-FA）和 2 种睡眠条件（FA 与 US）获得的睡眠连续性和睡眠结构的测量值。没有组效应表明 接触 FA 不会改变睡眠连续性或睡眠结构的测量。在调整了年龄、种族、民族和体重指数的模型中，与US相比，FA与TST和睡眠效率的显著降低，睡眠开始后觉醒的增加相关。(表2) 此外，FA还改变了睡眠结构的测量方法。在调整后的模型中，与US模型相比，FA与N1睡眠量的增加和N2、N3和快速眼动睡眠量的减少相关。(表2)相比之下，FA与N1和N3睡眠百分比的增加和快速眼动睡眠百分比的降低相关(表2)。

3.3.未刺激和刺激的单核细胞表达

以IL-6、TNF-α 的未刺激和刺激的单核细胞表达、IL-6 和 TNF-α 的共表达以及这些细胞亚群的复合物为指标的细胞炎症测量指标针对2个顺序组和2个睡眠状况进行了评估。 IL-6和TNF-α未刺激单核细胞表达代表单核细胞的体内激活水平，而 IL-6 和 TNF-α 的刺激单核细胞表达表明单核细胞对炎症挑战的反应能力； 实验性睡眠不足会改变这两项措施对于每个细胞亚群或复合物，对促炎细胞因子的未刺激和刺激的单核细胞表达没有群体效应(均为P′s＞0.05)。在调整后的模型中，FA与IL-6刺激单核细胞表达 (F=2.8、df=1，69.9，P=0.09) 增加、TNF-a刺激表达增加 (F=5.2 df=1，74.9，P=0.03) ，增加IL6和TNF-a刺激共表达 (F=3.9 df=1，74.5，P=0.05) ， 以及这3个细胞亚群的复合增加有关。 (F=4.9 df=1,71.4，P=0.03； 图.3)。对于每个细胞亚群或复合物(所有P’s均为P＞0.05)。

3.4.疼痛结果

hPTH没有群体效应，表明 FA 与 US 的施加顺序没有改变疼痛结果(P＞0.05）。在调整后的模型中，FA与hPTH的显著降低相关(F=5.52，df=1，65，P=0.02； 图.4)。

3.5.强迫觉醒和热痛阈值：睡眠和炎症的中介途径

表3给出了中介分析的结果，同时模拟了实验条件(即US vs FA) 、N3睡眠量， hPTH 上的细胞炎症复合物（即刺激单核细胞产生促炎细胞因子 )，并根据上述协变量进行了调整。如图所示，细胞炎症对 hPTH 有直接影响。hPTH此外，这与假设的模型相一致(图.1)，实验性睡眠不足对hPTH的影响是由N3睡眠不足和细胞炎症反应增加所介导的(非标准化系数，-0.15,95%CI，-0.30~-0.03；图.5)N3睡眠介导的比例为25.0%，细胞炎症介导的比例为19.0%；在双介导模型中，介导的比例为34.9%。相比之下，当N3睡眠的百分比被建模时，通路FA＞N3睡眠百分比＞细胞炎症hPTH，差异不显著(0.03,95%CI，-0.001~0.08； 图.5)。表明只有N3睡眠量的损失，而不是N3睡眠百分比变化，介导了FA对疼痛敏感性的影响。

虽然还没有发现N2缺失和快速动眼睡眠与炎症标志物增加有关，采用探索性分析来评估是否存在介导途径(即FA＞N3睡眠＞细胞炎症）n2睡眠或快速眼动睡眠的改变。当模型中包含N2睡眠时，通路FA＞N3睡眠＞细胞炎症＞hPTH仍然显著(非标准化系数，-0.11,95% CI，-0.28~-0.00： 图6)；途径FA＞N2睡眠＞细胞炎症＞hPTH不显著此外，当模型中包含快速眼动睡眠时，该通路FA＞N3睡眠＞细胞炎症＞hPTH， 仍然显著 (非标准化系数，-0.14,95% CI，-0.29~-0.02) ；途径FA＞快速眼动睡眠＞细胞炎症＞hPTH不显著(非标准化系数 ，-0.15,95% CI，-0.4~0.06；图.7)。最后，我们探讨了FA对hPTH的影响是否由总睡眠时间的损失所介导。在中介模型中，途径FA＞总睡眠时间＞细胞炎症＞hPTH不显著(非标准化系数-0.29,95% CI，-1.00~0.17； 图.8S)。 二次探索性分析检查了mTS，因为我们之前已经发现FA有影响， 尽管是性别依赖性的。在中介模型中，途径FA＞N3睡眠＞细胞炎症＞机械时间总和不显著(非标准化系数，-0.01,95% CI，-0.04~0.05；图.9）。  

4.讨论

目前的研究在全面评估通路方面是新颖的，包括N3睡眠的损失和细胞炎症的激活，这些途径被假设有助于增加睡眠中断后的疼痛敏感性。在健康成年人中，与US治疗后的反应相比，使用FA引起的实验性睡眠中断导致热痛阈值显著降低。用FA对睡眠的实验操作也会导致睡眠连续性的紊乱和睡眠结构的改变，包括N3睡眠的丧失。此外，在FA后的早晨，存在细胞炎症强烈激活，这表明TLR-4刺激的单核细胞IL-6和TNF-a的产生增加。值得注意的是，细胞炎症的增加对预测热痛阈值的降低（即，对热痛的敏感性增加) 有直接影响。最后，在一个全面中介模型中，FA对hPTH的影响是由N3睡眠的丧失和随后的细胞炎症增加双重介导的。

我们的研究结果为深入了解介导睡眠中断后疼痛敏感性增加的机制提供了见解。尽管有证据表明，包括FA在内的睡眠中断会导致N3睡眠的减少，另外独立研究表明，部分夜间睡眠剥夺可以激活炎症的细胞标志物，这是第一个使用多层次的方法来研究这些机制及其在调节睡眠中断和疼痛敏感性之间的联系中作用的研究。这些发现表明，即使是在暴露于睡眠中断2晚的情况下，减轻N3睡眠损失或减轻睡眠障碍患者细胞炎症增加的干预措施有可能降低疼痛敏感性升高的风险。有证据表明，目前的睡眠中断范式模拟了一种普遍存在的失眠或睡眠不足的慢性压力慢性疼痛，这进一步加强了这些实验观察意义。临床前研究表明，促炎细胞因子如IL-6和TNF-a对脊髓背角和背根神经节的传入伤害性感受通路具有受体介导致敏作用。此外，这些促炎细胞因子也介导肌肉和关节痛觉过敏并可能通过敏感周围神经末梢的痛觉感受器来增加疼痛敏感性。将这一基础研究转化为临床模型仍有局限，但引起全身炎症的实验性内毒素血症会提高人类多种测试方式的疼痛敏感性。

此外，基于大规模人群的研究结果表明，全身炎症水平的增加可能与冷痛耐受性的降低有关。此外，一些横断面观察性研究表明，与对照组相比 ，慢性疼痛人群，包括纤维肌痛、膝关节骨关节炎、复杂区域疼痛综合征或截肢后疼痛，表现出周围的促炎介质水平升高。 鉴于IL-6是一种多效细胞因子，细胞炎症的增加还与许多慢性炎症疾病有关，并对感染性疾病有额外的影响，因为 IL-6是一种多效细胞因子，同时影响抗原特异性免疫反应和炎症反应。

我们的研究结果与之前的一项研究一致，该研究表明，延长睡眠限制会提高血清IL-6，而这反过来又与自发性日常疼痛的主观评分呈正相关。这项研究是新颖，表明实验性睡眠中断激活了炎症的上游来源，而这种单核细胞、细胞炎症的激活介导了人类疼痛敏感性(即hPTH)的增加。此外，FA的这种作用是由N3睡眠的选择性损失双重介导的。虽然FA也导致了快速眼动睡眠的变化，但在全面中介模型中纳入该测量方法表明，快速眼动睡眠并没有介导FA对hPTH的影响，而快速眼动睡眠并没有改变N3对hPTH 的中介作用。此外，N3量的损失，而不是N3百分比的变化，有助于疼痛敏感性的增加，这表明N3的量是细胞炎症增加和随后的疼痛敏感性升高的决定因素。鉴于总睡眠时间没有调解细胞炎症和hPTH的变化对FA，研究结果似乎是特定的N3分钟的损失，需要进一步的研究来评估这个中介模型扩展到其他模型的实验睡眠限制总睡眠时间减少相对保存N3睡眠。虽然效应机制之间的途径损失N3睡眠和细胞炎症的增加尚不清楚，实验性睡眠中断以及自然发生的睡眠障碍已知会增加交感神经系统的活动。反过来，交感神经的激活导致去甲肾上腺素的释放增加，与单核细胞上的b -肾上腺素能受体结合，转录因子、核因子(NF)kB的活性增加，炎症转录谱的上调，和炎症介质的表达。

鉴于与其他睡眠阶段相比，N3睡眠与交感神经输出的下调有关，对FA反应的N3数量的丢失可能导致交感神经输出量的进一步增加，这共同导致了TLR-4刺激的单核细胞产生炎症细胞因子的增加。 在解释这些结果时，应该避免进行因果关系的解释，并考虑到一些限制是必要的。

首先，在因果中介模型中使用了多种假设，包括睡眠中断和疼痛敏感性结果之间的关系缺乏未测量的混杂因素，睡眠中断的中介因素(即N3睡眠和炎症)，以及疼痛敏感性结果的中介因素。此外，尽管协变量的选择是由先前关于睡眠中断对疼痛结果的影响的研究指导的，但未测量的危险因素的残留 混杂是可能的。

其次，样本仅限于健康的成年人，尚不清楚这些结果是否适用于老年人、慢性睡眠障碍的人或有潜在共病和炎症水平升高的人。

第三，FA治疗超过2晚，并在睡眠操作后的早上评估急性影响。这些影响是由慢性睡眠障碍持续，还是在多个晚上的睡眠碎片，或者炎症和痛觉过敏的增加是否在恢复性睡眠之后持续，还需要进一步研究。

第四，急性睡眠障碍导致了许多QST结果中的性别依赖性敏感化60但不是这样的；然而，样本量不足以测试这些其他疼痛结果的性别分层中介途径。

5.结论

总的来说，上述结果表明，N3睡眠的不同损失和细胞炎症的增加可能是睡眠中断时疼痛敏感性的重要驱动因素。识别那些可能显示损失N3睡眠如老年人或那些潜在的炎症疾病或夸大炎症反应的挑战意味着优先监测提高疼痛敏感性和风险进展的慢性疼痛暴露于睡眠中断。未来的工作应该努力了解这些睡眠和炎症介质在疼痛敏感性的其他贡献者的背景下的相对重要性，以及这些途径如何在整个生命过程中共同运作，从而影响疼痛的结果。

编译：储英彤

审校：魏恺，罗猛强

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