全球新药进展早知道6.16

药物研发进展

1.NASH新药II期研究积极，正大天晴拥有中国权益

近日，Inventiva宣布，由研究者发起的II期临床研究取得积极结果，该研究旨在评估Lanifibranor用于2型糖尿病（T2D）和非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者中的疗效。Lanifibranor是一种口服泛PPAR激动剂，对三种PPAR（α/γ/δ）都有中等激动活性，进而诱导抗纤维化、抗炎以及其他有益血管与代谢的身体变化。该公司表示，Lanifibranor是临床开发中治疗NASH的唯一泛PPAR激动剂，此前FDA已授予其治疗NASH的突破性疗法和快速通道称号。2022年9月，正大天晴与Inventiva达成协议，引进该产品的大中华地区的开发和商业化权益。这项II期临床试验将38例NAFLD和T2D患者患者随机分为两组，每日接受安慰剂或800mg Lanifibranor治疗，持续24周。

研究结果达到了主要疗效终点，通过质子磁共振波谱（1H-MRS）测量，接受lanifbranor治疗24周后患者肝内甘油三酯（IHTG）降低44%，而安慰剂组该数值为12%。Lanifibranor组实现肝脏甘油三酯降低30%以上的患者比例较安慰剂具有统计学意义（65% vs 22%，p=0.008），而NAFLD缓解（定义为IHTG≤5.5%）的患者比例也明显更高（25% vs 0%，p=0.048）。此外，该研究还达到了多个关键次要终点，经Lanifibranor治疗后患者的血糖控制（HbA1c降低）、动脉粥样硬化性血脂异常（HDL-C升高）、肝脏胰岛素作用（即空腹肝脏葡萄糖生成，肝脏胰岛素抵抗指数）、胰岛素刺激葡萄糖处理、血浆脂联素显著增加对脂肪组织功能障碍影响等方面均有明显改善。

2.默沙东GLP-1R/GCGR双靶新药显著降低肝脂肪

6月12日，默沙东宣布，将于欧洲肝脏研究协会（EASL）2023年会口头公布Efinopegdutide（MK-6024）用于非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者的IIa期临床研究最新结果。这项研究是默沙东于2021年6月底登记的一项Efinopegdutide头对头司美格鲁肽治疗NAFLD的IIa期临床试验，共招募了145例受试者。主要终点是接受治疗24周后，患者LFC较基线平均降低水平、不良事件发生率、因不良事件停止研究的患者人数等。会议摘要数据显示，第24周时，EFI组患者的LFC较基线降低72.7%，而SEMA组为42.3%；EFI组LFC较基线降低≥30%、≥50%、≥70%的患者比例也优于SEMA组。研究发现，两组患者体重较基线均有所减少（EFI 8.5% vs SEMA 7.1%，p=0.085）；按减重程度分类（即减重≤5%, 5%~10%, >10%），EFI组相对应LFC较基线分别降低52.4%、76.6%、86.2%，而SEMA组分别为13.4%、39.6%、64.2%。此外，两组在总体、严重药物相关不良事件（包括导致停药的不良事件）的发生率方面没有显著差异。

Efinopegdutide是一种每周注射一次的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）/胰高血糖素受体（GCGR）双重激动剂，由韩美药业发现。2020年8月，默沙东以1000万美元的预付款、最高8.6亿美元的里程碑付款和两位数的销售提成与韩美药业达成协议，获得该产品治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的开发、生产和商业化权益。同时，韩美将保留Efinopegdutide在韩国商业化权益的选择权。默沙东表示，相比每周1mg司美格鲁肽，每周10mg Efinopegdutide治疗后患者有更显著的LFC降低，有望为NASH患者提供有效的治疗选择。

3.致一例患者死亡， CD33 CAR-T疗法暂停临床研究

6月14日，2seventy bio宣布，CD33 CAR-T疗法SC-DARIC33在急性髓系白血病（AML）中进行的I期PLAT-08研究中，因发生5级（致命）严重不良事件（SAE）导致1例患者死亡，已被合作伙伴西雅图儿童医院暂停，并随后向美国食品药品监督管理局（FDA）进行了必要的通报。该SAE发生在I期试验中接受第二剂量水平治疗的第一例患者。目前，正在调查该SAE的根本原因以及其与研究药物的潜在关联。2seventy bio首席医疗官Steve Bernstein医学博士表示：“正在与FDA沟通，同时评估围绕SAE的数据以及该研究的潜在后续步骤”。 SC-DARIC33的抗原识别CAR和信号激活亚单位是分开的，通过FDA批准的小分子药物Rapamycin调控CAR-T细胞的活性，从而在治疗急性髓系白血病的同时降低髓系细胞发育不全的风险。

截至2023年3月17日，SC-DARIC33已经完成首剂量1x106/kg的3例患者的入组、给药，患者未出现DLT反应，且检测到SC-DARIC33在肿瘤组织中的增加，并看到两处位于眼睑上方的髓外白血病病灶减轻。所以，SC-DARIC33首个剂量是安全的，且有一定生物学活性。基于以上，2seventy bio才决定进行的下一个剂量组的爬升，5x106/kg。结果，这一剂量首例患者就出现了患者死亡情况。目前还不能完全确定患者死因是药物相关，但按照试验方案的规定及FDA的要求，试验暂停推进，排查原因。根据方案，5x106/kg剂量以后还有一个剂量，1x107/kg。

4.歌礼制药终止肝癌药物ASC06及HIV新药ASC09两款产品的开发

6月14日，歌礼制药发布《关于二零二二年度资产减值拨备；业务更新；及所得款项用途变更》的补充公告。公告中透露，歌礼制药将终止治疗肝癌的候选药物ASC06以及HIV新药ASC09的开发。公告中透露，歌礼制药将终止治疗肝癌的候选药物ASC06的研究与开发。ASC06是一种采用RNA干扰递送技术开发的系统性递送治疗药物。然而，随着RNA干扰递送技术研究进展，ASC06采用的RNA干扰递送技术成为早期技术且已过时。因此，ASC06可能无法展现如先前预测的市场竞争优势。所以，歌礼制药表示已经在2020年决定不再继续进行ASC06的研发。

ASC09则是一种HIV蛋白酶抑制剂候选药物，拟开发用于治疗HIV 1型感染。然而，治疗相同适应症的替代产品（如HIV融合抑制剂药物）已在中国获批上市，已成为治疗HIV 1型感染的主流药物，并相较于蛋白酶抑制剂类表现出更佳的疗效、安全性及耐药性。因此，相较于此类替代品，ASC09可能没有竞争优势，故决定终止ASC09的研发，目前正在终止过程中。此外，公告中还披露经参考2022年年度业绩公告，歌礼制药2022年计提资产减值拨备人民币103.3百万元。计提减值拨备的资产项目包括与HCV产品有关的存货及无形资产。同时，歌礼制药还表示不再积极营销和推广其HCV产品。

5.济民可信GARP/TGF-β1单抗JYB1907获批临床

6月15日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，由济民可信子公司济煜医药和济烨生物申报的1类新药注射用JYB1907获得临床试验默示许可，拟开发治疗晚期恶性实体瘤。根据济民可信公开资料，JYB1907是一款靶向GARP/TGF-β1重组人源化单克隆抗体，此前已经在美国获批临床。糖蛋白A主导重复序列（GARP）是潜伏转化生长因子β1的I型跨膜细胞表面对接受体，在活化的调节性T细胞（Tregs）和血小板上大量表达。据文献报道，GARP能够介导转化生长因子-β1（TGF-β1）的释放。在肿瘤内部，TGF-βs，尤其是TGF-β1，会刺激基质细胞增生、新血管形成、癌细胞转移及抑制免疫细胞浸润。

新研究发现，TGF-β是免疫检查点抑制剂在肿瘤微环境中耐药的主要原因。基于此，GARP/TGF-β1是Treg细胞具有免疫抑制功能的核心机理之一。抑制肿瘤微环境Treg细胞表面GARP释放TGF-β1的功能，是此靶点主要的成药机制，也是精准免疫肿瘤治疗领域的潜力靶点。据济民可信此前新闻稿介绍，JYB1907通过特异性结合GARP/TGF-β1，阻断GARP介导的TGF-β1的释放，逆转肿瘤微环境中的免疫抑制效应，提高抗肿瘤免疫应答。该药在临床前研究结果显示出良好的安全性和有效性：在多种人肿瘤细胞PBMC人源化肿瘤动物模型中，JYB1907均表现出不同程度的肿瘤生长抑制作用，其中在ZR-75-1人乳腺癌模型中可观察到超过一半比例的小鼠肿瘤完全消退。此外，JYB1907与抗PD-L1抗体联用，在A375人黑色素瘤模型中诱导了部分小鼠的肿瘤完全消退，优于抗PD-L1抗体单用的抑瘤效果，显示出联合用药具有药效增强作用。

6.石药集团改良型司美格鲁肽申报临床

6月15日，CDE官网显示，石药集团以化药2.2类递交的司美格鲁肽注射液临床试验申请获得受理。司美格鲁肽是诺德诺德开发的GLP-1受体激动剂，是目前全球GLP-1赛道中最炙手可热的明星产品。司美格鲁肽是一种GLP-1类似物，与人GLP-1有94%的序列同源性。GLP-1是一种通过GLP-1受体介导而对葡萄糖代谢产生多种作用的生理激素，可通过刺激胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌来降低血糖，两者均为葡萄糖依赖性。司美格鲁肽可选择性地结合并激活GLP-1受体来发挥作用。2017年12月，司美格鲁肽首次获FDA批准上市用于治疗2型糖尿病，随后又陆续获批了降低心血管风险事件风险、肥胖症两项适应症。

2021年4月，司美格鲁肽首次在国内批准上市，同时斩获了2型糖尿病及降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件风险两项适应症。除注射剂之外，诺和诺德还开发了司美格鲁肽口服片剂。司美格鲁肽片剂于2019年9月获FDA批准上市，用于结合饮食和运动以改善2型糖尿病患者的血糖控制，商品名为Rybelsus，成为全球首个获批上市的口服GLP-1受体激动剂药物。值得注意的是，司美格鲁肽片上市申请已于2022年5月27日获得CDE受理。

7.创新ADC获批临床，达石药业与中科院上海药物所联合研发

6月14日，达石药业发布新闻稿称，其与中科院上海药物研究所（简称上药所）联合研发的抗体偶联药物（ADC）DS001分子获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）临床试验默示许可，针对适应症为多种晚期恶性肿瘤。据达石药业新闻稿介绍，这也是该公司成立以后获批临床的第三个抗体药物。公开资料显示，DS001是一款创新ADC分子，它采用了达石药业专有的VK连接子技术，解决了传统ADC分子无法携带多个脂溶性小分子弹头的问题，显著地提高了ADC分子对肿瘤组织的穿透力。在临床前研究中，DS001显示了良好的肿瘤抑制效果和安全性，预计能在难治性恶性实体肿瘤如胰腺癌和胃癌的治疗上显示出一定疗效优势，以满足晚期肿瘤病人的重大临床需求。

据达石药业新闻稿介绍，DS001的筛选工作由上药所生物技术药物研发中心王春河课题组完成，然后转化到达石药业，由后者的项目团队完成了该分子的上下游工艺开发、中试生产、质量研究、制剂研究和临床前的药效、代谢和安全性评价和临床批件申报工作。该项目后续的临床开发将由达石药业负责推进，并独占该分子100%的开发及商业权益，上药所将获得里程碑付款及后续销售提成。根据CDE临床试验默示许可公示，除了DS001，达石药业获批临床的另外两款抗体药物分别是DS003冻干粉针和DS002注射液。其中，DS002是一款抗神经生长因子（Anti-NGF）抗体类药物，目前正在开展治疗中重度骨转移癌痛的1b/2a期临床试验。

行业资讯

超19亿美元！安斯泰来与睿跃生物合作开发蛋白降解疗法

6月15日，安斯泰来（Astellas）和睿跃生物（Cullgen）达成一项研究合作和独家选择权协议，以发现多个创新的蛋白降解疗法。根据协议，两家公司旨在通过结合睿跃生物具有新型E3配体的靶向蛋白降解平台uSMITE，以及安斯泰来的药物发现能力，开发多个靶向蛋白降解疗法。本次合作总金额超19亿美元。睿跃生物成立于2018年，致力于开发新化学实体以治疗目前无有效疗法的疾病。该公司的泛素介导的小分子诱导靶标消除技术（uSMITE）平台能够让药物设计范式超越功能位点抑制，让“难以靶向”的酶和蛋白质调控成为可能；其开发的系列E3泛素连接酶配体，大大丰富了可以用于降解剂设计的工具库。

今年5月，睿跃生物刚宣布完成由阿斯利康中金医疗产业基金（AZ-CICC产业基金）领投的4000万美元C轮融资。通过本次合作，睿跃生物和安斯泰来将进行联合研究，以确定临床开发候选药物。届时，安斯泰来将拥有独家选择权，即获得在研究活动中发现的蛋白质降解化合物的独家临床开发和商业化权利。在临床开发的初始阶段，睿跃生物将有权平等参与成本、利润和损失，并在美国共同推广领先项目的合作产品。该领先项目为睿跃生物之前确定的细胞周期蛋白降解剂，拟开发用于治疗乳腺癌和其它实体瘤。

根据双方合作协议，安斯泰来将向睿跃生物提供3500万美元的预付款。在安斯泰来行使合作项目相关的许可选择权后，睿跃生物还有权额外获得8500万美元。如果安斯泰来行使其所有许可选项，并实现所有项目的所有里程碑，对睿跃生物的总补偿可能超过19亿美元。睿跃生物也有资格从安斯泰来获得任何潜在商业销售的特许权使用费。安斯泰来首席战略官Adam Pearson博士表示，靶向蛋白降解是安斯泰来的主要关注焦点之一。他们希望这一合作能够在两家公司的前沿研究之间带来协同效应，并最终使得安斯泰来产品组合进一步扩大，为具有显著未满足医疗需求的患者开发新的治疗药物。睿跃生物总裁兼首席执行官罗楹（Ying Luo）博士表示，很高兴利用公司内部发现的新型E3配体与安斯泰来达成这一战略合作，他们期待与安斯泰来合作，推动更多靶向蛋白降解疗法进入临床开发。