戈谢病（GD）

戈谢病属溶酶体贮积症，为常染色体隐性遗传病。戈谢病是由于葡萄糖脑苷脂酶基因变异导致机体葡萄糖脑苷脂酶［又称酸性β-葡萄糖苷酶（acid β-glucosidase，GBA）］活性缺乏，造成其底物葡萄糖脑苷脂（也称为葡萄糖神经酰胺）在肝、脾、骨骼、肺、脑等脏器中的巨噬细胞溶酶体中贮积，受累的组织、器官功能受损而出现相应的临床表现。约50%的戈谢病患者在儿童期发病，患儿大多出现明显生长发育落后、骨骼受累、脾脏肿大、脾功能亢进和神经系统受累均较成人重，严重影响患儿的生活质量和寿命，甚至出现严重畸形或早期死亡。如早期诊断后给予特异性酶替代治疗能显著改善患儿的症状和预后。在全球范围内，戈谢病的新生儿标化发病率为（0.39~5.80）/10万，患病率为（0.70~1.75）/10万。东欧和中欧犹太人的患病率为118/10万。中国尚无大样本量流行病学统计数据，华东（上海）地区和台湾地区开展的戈谢病新生儿筛查研究显示发病率分别约为1/80 855和1/10 313。

实验室及辅助检查

1.酶活性检测：GBA活性检测是戈谢病诊断的金标准。GBA活性的检测方法包括荧光分析法和串联质谱法。利用荧光分析法检测外周血白细胞或成纤维细胞酶活性，多用于确诊，当患者外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中GBA活性降低至正常值下限的30%以下时，可确诊戈谢病。串联质谱法用以检测干血纸片酶活性，多用于高危筛查和新生儿筛查，筛查阳性病例应进一步行GBA基因分析或外周血白细胞GBA活性测定以明确诊断。但全血样本中的残存酶活性与临床病程、疾病严重程度之间无明确相关性。

2.基因检测：GBA基因检测是诊断戈谢病的方法之一，并用于携带者检测、家系验证和产前诊断。GBA基因位于1q21，cDNA全长2 564个碱基，包含12个外显子，其中外显子1为非编码外显子，GBA基因下游16 kb处有一个与其高度同源的假基因序列。目前在人类基因变异数据库中记录的GBA基因变异有500余种。GBA基因的变异类型具有种族差异，国际戈谢病协作组数据库统计显示，儿童戈谢病Ⅰ型4个常见的变异是N370S、L444P、84GG和IVS2+1。已报道的中国人戈谢病基因变异中以L444P最为常见。基因型与表型的相关性尚不完全明确，即使相同基因型的患者，临床表现、病程及治疗效果也有不同。但基因型分析仍有助于判断罹患神经病变型的风险，如基因型L444P/L444P、D409H/D409H和L444P/D409H与神经病变型戈谢病高度相关，D409H纯合变异导致Ⅲc型；若检测到至少1个N370S等位基因即可排除神经病变型戈谢病的发生。因此，即使通过酶活性确诊的患者也建议完善GBA基因检测，以明确变异类型，有助于遗传咨询和产前诊断。

3.骨髓形态学检查：骨髓形态学检查可发现特征性细胞即“戈谢细胞”，该细胞体积大、核偏心，染色质和细胞质浓缩，呈“洋葱皮样”，多聚集于片尾，有时会被遗漏。在其他类型的溶酶体贮积症或慢性粒细胞白血病等血液病中可能会出现“类戈谢细胞”，因此骨髓中发现“戈谢细胞”不能确诊戈谢病，未检出“戈谢细胞”也不能排除戈谢病。

4.生物标志物：壳三糖酶和葡萄糖鞘氨醇（glucosylsphingosine，Lyso-GL-1）是戈谢病的重要生物标志物。壳三糖酶是由活化的巨噬细胞在特殊环境下产生的，在戈谢病患中一般可增高至数百甚至上千倍。但壳三糖酶基因存在多态性，少数携带纯合变异的个体壳三糖酶水平可明显降低甚至无法检测到。戈谢病导致底物葡萄糖脑苷脂及Lyso-GL-1的累积及血清浓度升高，其中Lyso-GL-1具有较高敏感性和特异性，可用于戈谢病的辅助诊断和随访监测。

5.影像学检查：用于戈谢病的早期诊断、疾病严重程度和相关并发症的评估以及治疗监测等。目前常用的临床影像学评估方法包括超声、X线片、CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、双能X线吸收法（dual energy X-ray absorptiometry，DEXA）等，详见表1。CT检查对患儿身体有辐射，不推荐常规用于测量肝脾体积。

6.其他辅助检查：神经病变型戈谢病患儿脑电图监测可出现慢波背景、棘波、尖波等。无神经系统症状的患儿若出现听觉脑干诱发电位阈值增加、神经眼科检查发现眼球运动障碍时，有可能为神经系统早期受累的表现。戈谢病患儿的血常规、血生化检查通常表现为血红蛋白降低、血小板减少、血脂异常（血胆固醇降低、高密度脂蛋白和载脂蛋白A降低）以及血清铁蛋白升高等。

诊断及鉴别诊断

1.诊断流程：戈谢病常于婴幼儿期发病，临床表现多样，主要表现为不明原因的脾肿大、肝肿大、贫血、血小板减少、骨痛和神经系统症状等，但以上症状并非戈谢病所特有，故需结合临床表现、实验室检查等进行综合判断。当患儿出现不明原因的脾肿大伴或不伴血小板减少、贫血以及神经系统症状等临床表现时，应及时合理选择辅助检查，综合分析、尽早确诊。对临床表现疑似戈谢病的患儿，应尽早行GBA活性检测和GBA基因分析。

2.鉴别诊断：戈谢病需与白血病、淋巴瘤、尼曼匹克病、地中海贫血、黑热病、溶血性贫血、难治性血小板减少症，其他原因引起的门脉高压、肺动脉高压、肺间质病变等具有相似临床表现的疾病鉴别。戈谢病骨病的患儿应与Legg-Calvé-Perthes病（Legg-Calvé-Perthes disease，LCPD）、病因不明的儿童股骨头缺血性坏死、朗格汉斯细胞组织细胞增生症等累及骨骼系统的疾病鉴别。Ⅱ型患儿应与半乳糖血症等引起婴幼儿严重肝脑损伤的疾病鉴别。Ⅲ型患儿应与引起进行性肌阵挛癫痫的神经系统疾病鉴别。

药物治疗

1 酶替代疗法

作为GD的一线治疗，ERT可使肝脾体积回缩，改善贫血、血小板减少，缓解骨痛。但ERT药物属于大分子，不能透过血脑屏障，无法改善神经系统症状，因此不推荐用于急性神经病变型GD。

1.1 阿糖苷酶：阿糖苷酶由胎盘提取获得，疗效确切。但由于制备工艺复杂且胎盘来源紧缺，90年代中后期，阿糖苷酶逐渐被重组基因技术制备的新型ERT药物取代。

1.2 伊米苷酶：伊米苷酶是利用基因重组技术结合中国仓鼠卵巢细胞培养技术获得的新型ERT药物，于1994年被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于Ⅰ型GD的ERT，并于2009年在中国批准上市。伊米苷酶治疗Ⅰ型GD 6个月内，患者贫血、血小板减少、肝脾肿大、骨痛、骨危象相关指标即可明显改善，治疗效果可稳定持续4年。伊米苷酶安全性良好，已报道的不良反应包括过敏反应及产生抗药抗体，大多数不良反应短暂且可逆。

1.3 维拉苷酶：维拉苷酶利用人纤维母细胞基因激活技术生成，于2010年获美国FDA 批准上市。维拉苷酶初始用药剂量为60 U/kg，每2周输注一次，持续治疗12个月可显著改善贫血、血小板减少和肝脾肿大等特异性临床指标。此外，维拉苷酶的安全性良好，无药品相关严重不良事件。

1.4 他利苷酶：他利苷酶通过重组DNA技术在胡萝卜细胞中生成，于2015年由美国FDA批准上市。Ⅰ型GD患者每两周分别给予30、60 U/kg剂量的他利苷酶，肝脾体积缩小，血红蛋白水平提升，骨骼病理方面也有所改善。他利苷酶不良反应包括过敏反应和产生药物IgG抗体。

2 底物减少疗法

SRT是通过抑制GBA的活性，降低葡萄糖脑苷脂的合成。该疗法适用于有残存酶活性的GD患者。与ERT相比，SRT为口服制剂，应用相对方便，减少了治疗所需时间。

2.1 美格鲁特：美格鲁特是一种小分子亚糖胺类物质，可竞争性抑制GBA。美格鲁特于2003 年7 月由美国FDA 批准上市，作为不能接受ERT的成人Ⅰ型GD的二线用药。美格鲁特可改善肝脾肿大，但对贫血、血小板减少的疗效有限，对骨骼症状的疗效仍有待评估。此外，尽管美格鲁特可透过血脑屏障，但尚无证据表明其对神经型GD患者有效。美格鲁特的不良反应包括腹泻、体质量减轻、震颤和可疑的周围神经病变。

2.2 依利格鲁特：依利格鲁特是一种新型SRT口服药，作为神经酰胺类似物，发挥GBA活性抑制作用，从而减少葡萄糖脑苷脂的堆积。美国于2014年，欧盟于2015年批准该药用于成人Ⅰ型GD一线治疗，但尚未批准应用于儿童。依利格鲁特可改善血小板计数、血红蛋白、肝脾体积及骨骼相关临床指标。依利格鲁特体内代谢主要由CYP450家族中的CYP2D6介导，此外CYP3A4也少量参与，需警惕合用CYP2D6/CYP3A4抑制剂引起药物相互作用的可能性。根据基因分型，依利格鲁特不适用于CYP2D6超快代谢者，因其体内不能达到有效药物治疗浓度。药物剂量方面，CYP2D6中、快代谢者的推荐剂量为84 mg×2次/d；CYP2D6慢代谢者为84 mg×1次/d。与美格鲁特相比，依利格鲁特与GBA的作用特异度更高，对肠道双糖酶无抑制作用，不会引起胃肠道副作用。此外，依利格鲁特可被多药转运蛋白(Pgp-1)迅速转运出中枢神经系统，因此不会引起中枢神经系统不良反应。

3 分子伴侣疗法

分子伴侣疗法通过稳定溶酶体错误折叠的蛋白质，来提高剩余β-GBA的活性。分子伴侣结合并稳定内质网中突变的β-GBA，促使其转运至溶酶体。溶酶体内酸性环境及堆积的葡萄糖脑苷脂诱导分子伴侣解离，释放有活性的β-GBA，降解溶酶体中底物。分子伴侣疗法是新兴治疗方向，尚处于研究中。目前发现的分子伴侣归类为：脱氧野尻霉素类、氨基环醇类、双环类和其他非糖来源的分子伴侣。

外科治疗(基本外科)

脾脏增大导致缺血性脾梗死会出现急性腹痛、发热及脾脏周围炎症。本病很少出现脾脏破裂而导致外科急腹症。尽管ERT和SRT作为主要的治疗方法使一些患者避免了脾切除，但未经ERT和严重脾脏功能亢进的患者仍可考虑全脾或部分脾切除。

脾切除的适应证：巨脾或脾脏功能亢进明显者，年龄>4岁的Ⅰ型和Ⅲ型GD。全脾切除可明显改善临床症状，减轻贫血和出血倾向，改善发育状态。但脾切除后大量代谢物质在肝脏和骨骼蓄积，可能加速肝肿大和骨骼破坏，因此有学者提出尽量延缓脾切除术，必要时可考虑部分脾切除。

干细胞移植治疗(血液内科)

异基因HSCT通过移植健康供体的造血干细胞，用产生β-GBA的造血干细胞替代有缺陷的单核细胞,一次性纠正酶缺陷，从而纠正内脏和骨骼变化，使进展期Ⅱ、Ⅲ型神经变化达到完全稳定，且成本较ERT明显降低。

最新进展

伊米苷酶治疗意大利戈谢病1型或3型患者的长期骨结局：国际合作戈谢小组（ICGG）登记处的一项研究，ICGG戈谢登记处评估了伊米苷酶（Imiglucerase）对意大利患者长期骨骼结局的“真实世界”有效性。选择接受Imiglucerase治疗≥2年的患者，并在基线和随访期间进行骨痛、骨危象、骨髓浸润、缺血性坏死、梗死、溶解性病变、椎骨畸形、骨折、矿物密度和Imiglucerase剂量的评估。229例患者中有73例骨骼表现数据。从基线到近期随访，骨危象频率显著下降（P<0.001），骨痛患病率有所改善。骨痛和骨危象患病率在2-<4岁和4-<6岁时较基线显著下降（P<0.05）。在报告骨痛或骨危象的患者中，Imiglucerase剂量低于推荐计量。因此，意大利关于Imiglucerase剂量的GP管理并不理想，临床医生需要根据最佳实践指南监测，正确治疗骨病。

中华儿科杂志2021,59(12) : 1025-1031

协和医学杂志，2020，11(6)：682-697

Blood Cell Mol Dis.2023 Jan;98:102705.

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