肝研速览第四十二期丨三大期刊三篇研究报告奉上

引言

为帮助临床医生快速了解肝病学领域国内外研究进展，肝胆相照平台与吉林大学第一医院感染病中心/肝病科联合推出精品栏目--“肝研速览”。

“肝研速览”第四十二期，我们对发表于Hepatol Research、Journal of Hepatology、Gastroenterology的三篇研究报告进行分享，以启迪临床。

Hepatol Research

慢性乙型肝炎患者核苷酸/核苷类似物治疗后丙氨酸转氨酶水平作为治疗靶点

谷丙转氨酶(ALT)是引入核苷酸/核苷类似物(NA)治疗的标准，NA治疗可以降低ALT水平。然而，治疗后的ALT水平与肝细胞癌(HCC)风险之间的关系尚不清楚。为了填补这一空白，本研究建立了NA治疗期间ALT水平的目标值。

研究共纳入413名接受恩替卡韦、富马酸丙酚替诺福韦(TAF)或富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)治疗的慢性乙型肝炎患者。检测其HCC的后续发展，并评估NA治疗期间ALT水平的目标值作为HCC的危险因素。

中位随访时间为5.1年，在此期间27例(8.6%)患者发生HCC。治疗开始时ALT水平与HCC发展无相关性(P=0.08)。在NA起始后1年按ALT分层时，ALT≥21 IU/L的患者3年和5年HCC累积发生率分别为11.5%和18.1%，ALT＜21 IU/L的患者3年和5年HCC累积发生率分别为2.3%和6.5%。

与ALT≥21 IU/L的患者相比，ALT＜21 IU/L的患者发生HCC的风险显著降低(P=0.002)。在调整年龄、性别和血小板计数的多变量分析中，ALT≥21 IU/L是HCC发展的独立危险因素，危险比为4.5(95%可信区间:1.01-20.4)。

最后研究得出结论，即NA治疗起始后1年ALT＜21 IU/L发生HCC的风险较低，可作为NA治疗的目标值。

【图1】：核苷酸/核苷类似物治疗起始时ALT 31 IU/L对HCC发生的累积发生率分层

【图2】：核苷酸/核苷类似物治疗起始后1年ALT 21 IU/L分层的HCC发生的累积发生率分层

摘译自：Kirino S,Tamaki N,Kurosaki M,et al.Alanine aminotransferase levels as therapeutic targets after nucleotide/nucleoside analog therapy in patient with chronic hepatitis B.[J].Hepatol Res,2023,1:35-42.

吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 周靖媛 高沿航 报道

Journal of Hepatology

肠道B细胞在NASH中独立于微生物群/抗原激活代谢T细胞，并通过IgA-FcR信号传导促进肝脏纤维化

2023年5月，来自德国海德堡癌症研究中心的学者们在J Hepatol杂志上发表名为“Intestinal B-cells license metabolic T-cell activation in NASH microbiota/antigen-independently and contribute to fibrosis by IgA-FcR signalling”的研究，证明了肠道B细胞在NASH微生物群/抗原中独立激活代谢T细胞，并通过IgA-FcR信号传导促进纤维化。

自身侵袭性T细胞可加重非酒精性脂肪性肝炎(NASH)向纤维化和HCC的进展。肠-肝轴对NASH有影响，但NASH诱导的纤维化和肝癌的相关机制仍然未知。研究者研究了胃肠道B细胞在NASH、纤维化和NASH诱导的HCC发展中的作用。

C57BL/6J野生型(WT)、B细胞缺陷型和不同免疫球蛋白缺陷型或转基因小鼠被喂食不同的NASH饮食(例如，胆碱缺乏高脂肪饮食，CD-HFD)或正常饮食6或12个月，随后评估和分析NASH、纤维化和NASH诱导的HCC。用CD-HFD喂养无特异性致病原/无菌野生型和B细胞缺陷型小鼠(仅在胃肠道中含有B细胞)，并用抗CD20抗体处理，随后评估NASH和纤维化。

研究还对NAFL、NASH和肝硬化患者的组织活检样本进行分析，将免疫球蛋白的分泌与临床病理特征相关联。在小鼠和人的肝脏和胃肠组织中对免疫细胞进行流式细胞术、免疫组织化学和scRNA-Seq分析。

最后，研究发现在小鼠和人NASH样品中，活化的肠道B细胞增加，并促进代谢T细胞活化以诱导NASH，独立于TCR通路和肠道微生物群。全身性或胃肠道B细胞的遗传或治疗性耗竭可预防或逆转NASH和肝纤维化。IgA分泌是通过IgA-FcR信号轴激活肝髓样细胞诱导纤维化所必需的。类似地，NASH患者的活化肠B细胞数量增加，并显示IgA水平与活化Fcrγ+肝髓样细胞呈正相关，与肝纤维化程度相同。

总之，本研究发现，肠道B细胞和IgA-FcR信号轴可能代表了未来NASH的潜在治疗靶点。

摘译自：Kotsiliti E, et al. Intestinal B-cells license metabolic T-cell activation in NASH microbiota/antigen independently and contribute to fibrosis by IgA-FcR signaling, Journal of Hepatology (2023).

吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 刘雅丽 高沿航 报道

Gastroenterology

N6-甲基腺苷介导的FZD 10上调通过WNT/β-Catenin和Hippo信号通路调节肝癌干细胞特性和仑伐替尼耐药性

2023年5月，Jinghan Wang等学者以“N6-Methyladenosine–Mediated Up-Regulation of FZD10 Regulates Liver Cancer Stem Cells’Properties and Lenvatinib Resistance Through WNT/b-Catenin and Hippo Signaling Pathways”为题发表了一篇研究，对FZD10调控的肝CSCs扩增以及FZD10调控仑伐替尼耐药性的机制提供了新的见解。

本研究通过RNA测序鉴定Frizzled10(FZD10)在肝癌干细胞(CSCs)中的表达，并通过实时聚合酶链反应和免疫组织化学验证。使用体外和体内实验来评估FZD10对肝CSC扩增和仑伐替尼耐药性的影响。应用RNA测序、RNA结合蛋白免疫沉淀和荧光素酶报告分析来探索FZD10介导的肝CSCs扩增和仑伐替尼耐药性的潜在机制。

肝CSCs中FZD10的激活是由FZD10信使RNA的METTL3依赖性N6-甲基腺苷甲基化介导的。功能研究表明，FZD10通过激活β-连环蛋白和YAP1促进肝CSCs的自我更新、致瘤性和转移。FZD10-β-连环蛋白/YAP1轴在肝CSCs中被激活并预测不良预后。此外，FZD10-β-连环蛋白/c-Jun轴转录激活METTL3表达，形成正反馈。重要的是，FZD10/β-连环蛋白/c-Jun/MEK/ERK轴决定了肝癌细胞对仑伐替尼治疗的反应。对患者队列、患者来源的肿瘤类器官和异种移植物的分析进一步表明，FZD10可能预测仑伐替尼在HCC患者的临床获益。此外，用靶向FZD10的腺相关病毒或β-连环蛋白抑制剂治疗仑伐替尼耐药HCC恢复了仑伐替尼应答。

总之，本研究发现，FZD10表达升高促进肝CSCs的扩增和仑伐替尼耐药性，表明FZD10的表达是人HCC的新型预后生物标志物和治疗靶点。

摘译自：Jinghan Wang，Hongming Yu,et al. N6-Methyladenosine–Mediated Up-Regulation of FZD10 Regulates Liver Cancer Stem Cells’Properties and Lenvatinib Resistance Through WNT/β-Catenin and Hippo Signaling Pathways. Gastroenterology.2023 May;164(6):990-1005.

吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 刘妲 王中峰 报道

本文图片均引自发表文献

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