针对这个新靶点的抗癌治疗要逆天？细胞疗法、ADC类药物、单抗、双抗免疫治疗齐上阵

正文

Claudins是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白，最早由Shoichiro Tsukita等于1998年发现。Claudins蛋白家族共有24个成员，具有4个跨膜结构域。其中，NH2端和COOH端位于胞内，具有两个胞外环。这种结构使得Claudins紧密蛋白家族能够有效维持上皮细胞和内皮细胞的极性，从而有效调控细胞旁通透性和电导。有研究表明，Claudin蛋白表达的改变会导致紧密连接功能受损，影响信号传导途径，并在某些上皮癌中起到促肿瘤作用。正常组织由于细胞间紧密粘连, 抗体药物极难与其结合。

Claudin 蛋白结构

CLDN18拥有CLDN18.1和CLDN18.2两种异构体，前者主要在肺部表达，后者正常情况下只在胃粘膜上分化的上皮细胞中表达，不表达于其他任何健康组织。研究发现胃癌CLDN18.2表达率在42%～86% 左右，与另外两个胃癌的靶标分子HER-2（7-30%）和PD-L1 （14-34%）的表达率相比，能从CLDN18.2获益的患者更多。

CLDN18.2在原发胃癌中的表达

面对这一潜力巨大的靶点，那么CLDN18.2研发进展及疗效如何？

2023年6月9日，安斯泰来宣布，已向日本厚生劳动省提交了CLDN18.2单抗zolbetuximab的新药申请，用于一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌。zolbetuximab将成为全球首个获批的CLDN18.2靶向治疗药物。此次获批主要是基于两项Ⅲ期研究SPOTLIGHT和GLOW的结果。

GLOW研究是一项全球、多中心、随机、双盲的Ⅲ期试验，旨在评估zolbetuximab（IMAB362）联合CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂）与安慰剂+CAPOX一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌患者的有效性和安全性。该研究纳入166个研究中心，在美国、加拿大、英国、欧洲和亚洲招募了507名患者。主要终点是zolbetuximab联合CAPOX治疗对比安慰剂联合CAPOX治疗的PFS。次要终点包括OS、ORR、缓解持续时间、安全性和耐受性以及生活质量参数。

结果显示：治疗组和安慰剂组的中位无进展生存期分别为8.21个月（95%CI：7.46–8.84）和6.80个月（95%CI：6.14–8.08），（n=507；风险比[HR]=0.687；[95%置信区间[CI]：（0.544-0.866）]；P=0.0007），达到研究的主要终点。同时，治疗组和安慰剂组的中位总生存期分别为14.39个月（95%CI：12.29-16.49）和12.16个月（95%CI：10.28-13.67）（HR=0.771；95%CI：0.615-0.965；P=0.0118）。zolbetuximab联合CAPOX显著延长了总生存期(OS），死亡风险降低了22.9%。 

关于治疗期间严重不良事件（TEAE）方面，两组的发生率相近，治疗组和安慰剂组分别为47.2%对49.8%。最常见的治疗期间严重不良事件分别是恶心（68.5%对50.2%）、呕吐（66.1%对30.9%）和食欲下降（41.3%对33.7%）。

SPOTLIGHT研究是一项全球多中心随机双盲的Ⅲ期临床试验，旨在探索Zolbetuximab联合mFOLFOX6（奥沙利铂、亚叶酸钙+氟尿嘧啶联合方案）一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管交界处腺癌（G/GEJ）的疗效和安全性。患者按1：1随机分组，283例患接受Zolbetuximab+mFOLFOX6治疗，282例患者接受安慰剂+mFORFOX6治疗。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）等。2023年ASCO GI大会上，报道了Ⅲ期SPOTLIGHT研究详细数据。

SPOTLIGHT研究设计

结果显示：Zolbetuximab+mFOLFOX6组与安慰剂+mFOLFOX6组相比，在PFS和OS方面都实现了具有统计学意义的显著提升。PFS方面，相比于安慰剂组，Zolbetuximab+mFOLFOX6降低疾病进展或死亡风险24.9%（HR=0.751；P=0.0066），达到SPOTLIGHT研究的主要终点，治疗组和安慰剂组的中位PFS分别为10.61个月 vs 8.67个月。亚组分析显示，大多数亚组接受Zolbetuximab+mFOLFOX6治疗有PFS获益。

主要研究终点PFS

PFS亚组分析结果

Zolbetuximab+mFOLFOX6组显著延长患者OS，降低死亡风险25.0%（HR=0.750；P=0.0053），治疗组和安慰剂组的中位OS分别为18.23个月 vs 15.54个月。亚组分析中，Zolbetuximab+mFOLFOX6组也有获益。

次要研究终点OS

OS亚组分析结果

常见不良反应方面：治疗期间不良事件（TEAE）发生率方面，治疗组与安慰剂组分别为44.8% vs 43.5%，发生率相似且与以往研究结果一致。最常见的TEAE为恶心（82.4% vs 60.8%）、呕吐（67.4% vs 35.6%）和食欲下降（47.0% vs 33.5%）。

常见不良反应

Zolbetuximab+mFOLFOX6一线联合治疗可显著延长CLDN18.2+/HER2-局部晚期不可切除或转移性G/GEJ患者的PFS和OS，大多数亚组均有获益，安全性可耐受，恶心和呕吐是最常见的TEAE，大多在第一个Zolbetuximab治疗周期首次出现。

根据NextPharma数据库，全球在研的针对CLDN18.2这个靶点的项目已经多达86个，我国开展相关的有72个，占比近84%，竞争异常激烈。国内目前有多款产品进入II期临床阶段（II期有时候是最好的机会，无对照组又相对很安全），如TST001、ZL-1211。。。。。。等等，各个项目的优缺点复旦大学附属肿瘤医院邱立新医生研究得比较透彻，需要详细咨询的可以加微信号qiuyisheng333或扫描文末二维码。

针对这个明星靶点的抗癌治疗要逆天？细胞疗法、ADC类药物、单抗、双抗免疫治疗齐上阵

表格数据来自2022年12月药物临床试验信息登记平台

目前针对Claudin18.2的CAR-T药物在实体瘤中发展迅速，尤其是在胃癌方面。科济生物的CT041属其中一代表。

CT041是科济生物研发的一款靶向Claudin18.2的CAR-T药物，2019ASCO公布了该疗法治疗晚期胃癌及胰腺癌的Ⅰ期临床数据。该试验入组了7名胃癌患者和5名胰腺癌患者，经CT041治疗后，1名胃癌患者出现完全缓解（CR），2名胃癌和1名胰腺癌患者部分缓解（PR），5名患者疾病稳定（SD），客观缓解率（ORR）为33.3%，疾病控制率（DCR）达75%。2020年5月，CT041获得美国FDA批准开展治疗胃癌和胰腺癌的Ⅰ期临床试验。CT041于2020年获得美国FDA授予「孤儿药」认定，用于治疗胃癌/胃食管结合部癌。

科济药业还在中国启动了一项针对晚期（不可切除或转移性）胃癌/胃食管结合部癌和胰腺癌的Ib/Ⅱ期临床试验，以及在美国启动了一项针对晚期（不可切除或转移性）胃癌或胰腺癌的Ib期临床试验。

2022年5月9日，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队开展的Claudin18.2 CAR-T（CT041）疗法最新Ⅰ期试验中期结果在国际权威学术期刊《Nature Medicine》在线发表。

截止到2021年4月8日，纳入的37例CLDN18.2表达阳性的晚期消化道肿瘤患者，包括28例胃癌/胃食管结合部癌、5例胰腺癌和4例其他类型的实体瘤，接受CT041输注并完成至少12周的评估。约84%的患者既往接受≥2线治疗，中位转移器官数量为3个。结果显示：36例具有肿瘤靶病灶的患者中，31例患者观察到不同程度的目标病灶缩小，总客观缓解率（ORR）为48.6%， DCR为73.0%，所有胃癌患者ORR为57.1%。

在既往接受≥2线治疗失败、接受Ⅱ期推荐剂量(RP2D) CAR-T细胞治疗的18例胃癌/胃食管结合部癌患者中，8例（44%）患者既往接受过抗PD-(L)1单抗治疗。通过中位7.6个月的随访，ORR 61.1%，DCR为83.3%，mPFS和mOS为5.6个月和9.5个月。在28例胃癌/胃食管结合部癌患者中，不同基线特征的亚组分析显示，在既往PD-(L)1抑制剂治疗失败、存在腹膜转移、印戒细胞癌等预后差且已无有效治疗手段的患者中，ORR均可维持在50%或以上。

关于CAR-T的科普知识

嵌合抗原受体T 细胞治疗（CAR-T）是近年来癌症治疗领域的重大突破，其在血液系统恶性肿瘤的治疗领域大获成功，CAR-T细胞疗法治疗复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤的4年总生存（OS）率达44%。

CAR-T 治疗过程包括收集患者 T 细胞，体外修饰编码合成可结合特异肿瘤抗原的受体，再回输入患者体内。CAR-T 细胞可特异性识别肿瘤细胞，高效杀伤肿瘤。简而言之，通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

 CAR-T细胞（蓝）正在攻击癌细胞（灰）（图片来源：上海细胞治疗集团）

国内外学者不断地对CAR-T细胞疗法进行了多种改造，不断地发现新靶点，以使其可以针对多种肿瘤发挥作用。

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